Selumetinib nel trattamento di pazienti con neurofibromatosi di tipo 1 e neurofibroma cutaneo

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere >= 18 anni al momento dell'arruolamento e devono avere una mutazione documentata della neurofibromatosi germinale 1 (NF1) in un laboratorio certificato dal Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) o una diagnosi di NF1 basata sulla clinica National Institutes of Health (NIH) criteri di consenso; oltre al notevole carico di neurofibroma cutaneo, deve essere presente almeno uno dei seguenti criteri

  • Sei o più macule caffè-latte (>= 0,5 cm nei soggetti prepuberi o >= 1,5 cm nei soggetti post puberali)
  • Lentiggini all'ascella o all'inguine
  • Glioma ottico
  • Due o più noduli di Lisch
  • Una lesione ossea distintiva (displasia dell'osso sfenoide o displasia o assottigliamento della corteccia ossea lunga)
  • Un parente di primo grado con NF1
  • La conferma istologica del tumore non è necessaria in presenza di risultati clinici coerenti
• I pazienti devono avere un notevole carico di neurofibroma cutaneo che causa disagio al paziente per deturpazione o prurito; i pazienti devono avere >= 9 neurofibromi cutanei misurabili; ai fini di questo studio la misurabilità sarà definita per ciascuna delle lesioni selezionate come lesioni bersaglio come un neurofibroma con un diametro più lungo >= 4 mm nel diametro più lungo
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Emoglobina >= 10 g/dL (non richiede trasfusioni di globuli rossi [RBC])
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL (non richiede trasfusioni di piastrine)
• Bilirubina totale = < 1,5 X limite superiore della norma (ULN), con l'eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert che devono avere = < 3 X ULN
• Alanina transferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) =< 3,0 X ULN
• Creatinina entro i normali limiti istituzionali OPPURE clearance della creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale
• Capacità di comprensione del soggetto o del legale rappresentante (LAR) e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• Disponibilità a evitare un'eccessiva esposizione al sole e utilizzare un'adeguata protezione solare se si prevede l'esposizione al sole
• Disponibilità ad evitare l'ingestione di pompelmi e arance di Siviglia (così come altri prodotti contenenti questi frutti, ad es. succo di pompelmo o marmellata) durante lo studio
• Poiché non esiste una chemioterapia efficace standard per i pazienti con NF1 e neurofibromi cutanei, i pazienti possono essere trattati in questo studio senza aver ricevuto una precedente terapia medica diretta ai loro neurofibromi plessiformi (PN)
• Poiché non si prevede che selumetinib causi una mielosoppressione sostanziale, non ci sarà alcun limite al numero di precedenti regimi mielosoppressivi precedentemente ricevuti per NF1 correlato; o altre manifestazioni tumorali
• I pazienti che hanno ricevuto precedenti agenti sperimentali o terapia biologica, come tipifarnib, pirfenidone, Peg-intron, sorafenib o altri inibitori del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGFR) sono idonei per l'arruolamento
• I fattori di crescita che supportano il numero o la funzione delle piastrine o dei globuli bianchi non devono essere stati somministrati negli ultimi 7 giorni e non sono consentiti durante lo studio
• Devono essere trascorse almeno 6 settimane prima dell'arruolamento da quando il paziente ha ricevuto una precedente radioterapia e i neurofibromi cutanei bersaglio devono trovarsi in aree al di fuori di un precedente campo di radiazioni
• Devono essere trascorse almeno 4 settimane dal ricevimento della terapia medica diretta alle manifestazioni tumorali correlate a NF1
• Devono essere trascorse almeno 4 settimane da qualsiasi intervento chirurgico, con evidenza di completa guarigione della ferita
• I pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia medica per un tumore correlato a NF1 devono essersi ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le terapie precedenti a =< grado 1 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione (v) 5.0 prima di entrare in questo studio
• Gli effetti di selumetinib sul feto umano in via di sviluppo alla dose terapeutica raccomandata non sono noti; per questo motivo le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 4 settimane dopo la cessazione della somministrazione di selumetinib; le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo prima dell'ingresso; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, la paziente deve informare immediatamente il suo medico curante; si noti che il produttore di selumetinib raccomanda di utilizzare un'adeguata contraccezione per i pazienti di sesso maschile per 12 settimane dopo l'ultima dose a causa del ciclo di vita dello sperma
• Gli studi diagnostici o di laboratorio eseguiti esclusivamente per determinare l'ammissibilità a questo studio devono essere eseguiti solo dopo aver ottenuto il consenso informato scritto da tutti i pazienti, che può essere ottenuto utilizzando il consenso informato specifico dello studio o un altro consenso, come il National Cancer Institute (NCI), Pediatric Protocollo di screening Oncology Branch (POB); gli studi o le procedure che sono stati eseguiti per indicazioni cliniche (non esclusivamente per determinare l'idoneità) possono essere utilizzati per lo screening o i valori basali anche se gli studi sono stati eseguiti prima dell'ottenimento del consenso informato, se il paziente è d'accordo

Criteri di esclusione:

• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali o hanno ricevuto un agente sperimentale negli ultimi 30 giorni
• Potrebbe non avere un tumore correlato a NF1 come il glioma della via ottica o il tumore maligno della guaina del nervo periferico, che richiede un trattamento con chemioterapia, radiazioni o intervento chirurgico
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, diatesi emorragica attiva o trapianto renale, incluso qualsiasi paziente noto per avere l'epatite B, l'epatite C o il virus dell'immunodeficienza umana ( HIV), o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero il rispetto dei requisiti di studio; i pazienti con HIV che hanno un numero adeguato di cluster di differenziazione (CD)4 e che non hanno bisogno di terapia antivirale saranno ammissibili
• Le donne in gravidanza o che allattano sono escluse a causa dei potenziali rischi di eventi avversi fetali e teratogeni di un agente sperimentale; maschi o femmine in età riproduttiva non possono partecipare a meno che non abbiano accettato di utilizzare un metodo contraccettivo efficace; l'astinenza è un metodo accettabile di controllo delle nascite
• Precedente trattamento con selumetinib o un altro inibitore MEK1/2 specifico
• Non è consentita alcuna integrazione con vitamina E
• Incapacità di deglutire le capsule, poiché le capsule non possono essere frantumate o rotte
• Nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche (ad es. malattia infiammatoria intestinale) o resezione intestinale significativa che precluderebbe un assorbimento adeguato
• Forti inibitori o induttori degli isoenzimi microsomiali epatici
• Sebbene non sia un criterio di esclusione, a meno che non sia clinicamente indicato, i pazienti devono evitare di assumere altri farmaci aggiuntivi non in studio che potrebbero interferire con i farmaci in studio; in particolare, i pazienti devono evitare farmaci che sono noti come forti inibitori o induttori degli isoenzimi microsomiali epatici CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4/5, UGT1A1, UGT1A3 e dei trasportatori BCRP e P-gp

• Disturbo cardiaco noto, tra cui:

  • Ipertensione incontrollata (pressione arteriosa [BP] >= 150/95 nonostante il supporto/gestione medica)
  • Sindrome coronarica acuta entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento
  • Angina incontrollata - Grado II-IV della Canadian Cardiovascular Society nonostante il supporto/la gestione medica
  • Insufficienza cardiaca New York Heart Association (NYHA) classe II o superiore

  • Cardiomiopatia pregressa o attuale, incluse ma non limitate a quanto segue:

    • Cardiomiopatia ipertrofica nota
  • Cardiomiopatia aritmogena del ventricolo destro nota
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) al basale = < 53%
  • Pregressa compromissione moderata o grave della funzione sistolica ventricolare sinistra (LVEF <40% all'ecocardiografia o equivalente alla scansione di acquisizione multi-gate [MUGA]) anche se si è verificato il recupero completo
  • Grave cardiopatia valvolare
  • Fibrillazione atriale con frequenza ventricolare > 100 battiti al minuto (bpm) all'elettrocardiogramma (ECG) a riposo
  • Sono esclusi l'intervallo della formula di correzione di Fridericia (QTcF) > 450 msec o altri fattori che aumentano il rischio di prolungamento dell'intervallo QT o di eventi aritmici (p. es., insufficienza cardiaca, ipokaliemia, storia familiare di sindrome dell'intervallo QT lungo); l'uso di farmaci che possono prolungare l'intervallo QT corretto (QTc) è proibito durante il trattamento in questo studio

• Condizioni oftalmologiche note, come:

  • Anamnesi attuale o passata di distacco epiteliale del pigmento retinico (RPED)/retinopatia sierosa centrale (CSR)
  • Storia attuale o passata di occlusione della vena retinica
  • Pressione intraoculare nota (IOP) > 21 mmHg (o ULN aggiustato per età) o glaucoma non controllato (indipendentemente dalla IOP); i pazienti con glaucoma controllato e IOP aumentata che non hanno una visione significativa (solo percezione della luce o nessuna percezione della luce) possono essere ammissibili dopo la discussione con la sedia dello studio
  • I soggetti con qualsiasi altra anomalia significativa all'esame oftalmico (eseguito da un oftalmologo) devono essere discussi con la cattedra di studio per la potenziale ammissibilità
  • Reperti oftalmologici secondari a glioma delle vie ottiche di lunga data (come perdita della vista, pallore del nervo ottico o strabismo) o PN orbito-temporale di lunga data (come perdita della vista, strabismo) NON saranno considerati un'anomalia significativa ai fini del studio
• Ipersensibilità grave nota a selumetinib o a qualsiasi eccipiente di selumetinib o anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a selumetinib
• - Ha subito un intervento chirurgico importante recente entro un minimo di 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, ad eccezione del posizionamento chirurgico per l'accesso vascolare
• Avere qualsiasi tossicità cronica irrisolta con grado CTCAE>= 2, dalla precedente terapia anti-NF1, ad eccezione dell'alopecia
• Giudizio clinico dello sperimentatore secondo cui il paziente non dovrebbe partecipare allo studio