Selumetinib en el tratamiento de pacientes con neurofibromatosis tipo 1 y neurofibroma cutáneo

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener >= 18 años al momento de la inscripción y deben tener una mutación documentada de neurofibromatosis 1 de línea germinal (NF1) en un laboratorio certificado por la Ley de mejora de laboratorios clínicos (CLIA) o un diagnóstico de NF1 basado en los Institutos Nacionales de Salud clínicos (NIH) criterios de consenso; Además de la carga sustancial de neurofibroma cutáneo, debe estar presente al menos uno de los siguientes criterios.

  • Seis o más máculas café con leche (>= 0,5 cm en sujetos prepuberales o >= 1,5 cm en sujetos postpuberales)
  • Pecas en la axila o la ingle
  • Glioma óptico
  • Dos o más nódulos de Lisch
  • Una lesión ósea distintiva (displasia del hueso esfenoides o displasia o adelgazamiento de la corteza de los huesos largos)
  • Un familiar de primer grado con NF1
  • La confirmación histológica del tumor no es necesaria en presencia de hallazgos clínicos consistentes
• Los pacientes deben tener una carga sustancial de neurofibroma cutáneo que cause angustia al paciente por desfiguración o picazón; los pacientes deben tener >= 9 neurofibromas cutáneos medibles; para los fines de este estudio, la mensurabilidad se definirá para cada una de las lesiones seleccionadas como lesiones diana como un neurofibroma con un diámetro mayor >= 4 mm en el diámetro mayor
• Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) =< 2
• Hemoglobina >= 10 g/dL (no requiere transfusiones de glóbulos rojos [RBC])
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Plaquetas >= 100,000/mcL (no requiere transfusiones de plaquetas)
• Bilirrubina total =< 1,5 X límite superior normal (ULN), con la excepción de los pacientes con síndrome de Gilbert que deben tener =< 3 X ULN
• Alanina transferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 3,0 X LSN
• Creatinina dentro de los límites institucionales normales O aclaramiento de creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional
• Capacidad del sujeto o representante legalmente autorizado (LAR) para comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito
• Voluntad de evitar la exposición excesiva al sol y usar protección solar adecuada si se prevé la exposición al sol
• Disposición a evitar la ingestión de toronjas y naranjas de Sevilla (así como otros productos que contengan estas frutas, p. jugo de toronja o mermelada) durante el estudio
• Dado que no existe una quimioterapia eficaz estándar para pacientes con NF1 y neurofibromas cutáneos, los pacientes pueden recibir tratamiento en este ensayo sin haber recibido tratamiento médico previo dirigido a sus neurofibromas plexiformes (NP)
• Dado que no se espera que selumetinib provoque una mielosupresión sustancial, no habrá límite en la cantidad de regímenes mielosupresores previos recibidos anteriormente para la NF1 relacionada; u otras manifestaciones tumorales
• Los pacientes que hayan recibido agentes en investigación previos o terapia biológica, como tipifarnib, pirfenidona, Peg-intron, sorafenib u otros inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) son elegibles para la inscripción
• Los factores de crecimiento que respaldan el número o la función de plaquetas o glóbulos blancos no deben haberse administrado en los últimos 7 días y no están permitidos durante el estudio.
• Deben haber transcurrido al menos 6 semanas antes de la inscripción desde que el paciente recibió cualquier radioterapia previa, y los neurofibromas cutáneos objetivo deben estar en áreas fuera de un campo de radiación anterior.
• Deben haber transcurrido al menos 4 semanas desde que recibió la terapia médica dirigida a las manifestaciones tumorales relacionadas con NF1
• Deben haber transcurrido al menos 4 semanas desde cualquier cirugía, con evidencia de cicatrización completa de la herida.
• Los pacientes que recibieron tratamiento médico previo para un tumor relacionado con la NF1 deben haberse recuperado de los efectos tóxicos agudos de todo el tratamiento anterior a =< grado 1 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versión (v) 5.0 antes de ingresar a este estudio
• Se desconocen los efectos de selumetinib en el feto humano en desarrollo a la dosis terapéutica recomendada; por este motivo, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante 4 semanas después de que cese la administración de selumetinib; las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa antes de ingresar; si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, la paciente debe informar a su médico tratante de inmediato; tenga en cuenta que el fabricante de selumetinib recomienda que se use un método anticonceptivo adecuado para pacientes masculinos durante 12 semanas después de la última dosis debido al ciclo de vida de los espermatozoides
• Los estudios de diagnóstico o de laboratorio realizados exclusivamente para determinar la elegibilidad para este ensayo solo se deben realizar después de obtener el consentimiento informado por escrito de todos los pacientes, lo que se puede lograr utilizando el consentimiento informado específico del estudio u otro consentimiento, como el National Cancer Institute (NCI), Pediatric protocolo de tamizaje de la Rama de Oncología (POB); los estudios o procedimientos que se realizaron por indicaciones clínicas (no exclusivamente para determinar la elegibilidad) se pueden usar para la detección o los valores de referencia incluso si los estudios se realizaron antes de obtener el consentimiento informado, si el paciente está de acuerdo

Criterio de exclusión:

• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación o han recibido un agente en investigación en los últimos 30 días
• Es posible que no tenga un tumor relacionado con la NF1, como un glioma de la vía óptica o un tumor maligno de la vaina del nervio periférico, que requiera tratamiento con quimioterapia, radiación o cirugía.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, diátesis hemorrágica activa o trasplante renal, incluido cualquier paciente que se sepa que tiene hepatitis B, hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana ( VIH), o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio; Los pacientes con VIH que tengan recuentos adecuados de grupos de diferenciación (CD)4 y que no tengan necesidad de terapia antiviral serán elegibles
• Las mujeres embarazadas o en período de lactancia están excluidas debido a los riesgos potenciales de eventos adversos fetales y teratogénicos de un agente en investigación; los hombres o mujeres en edad reproductiva no pueden participar a menos que hayan aceptado usar un método anticonceptivo eficaz; la abstinencia es un método aceptable de control de la natalidad
• Tratamiento previo con selumetinib u otro inhibidor específico de MEK 1/2
• No se permite la suplementación con vitamina E.
• Incapacidad para tragar las cápsulas, ya que las cápsulas no pueden triturarse ni romperse
• Náuseas y vómitos resistentes al tratamiento, enfermedades gastrointestinales crónicas (p. ej., enfermedad inflamatoria intestinal) o resección intestinal significativa que impediría la absorción adecuada
• Inhibidores o inductores potentes de isoenzimas microsomales hepáticas
• Si bien no es un criterio de exclusión, a menos que esté clínicamente indicado, los pacientes deben evitar tomar otros medicamentos ajenos al estudio que puedan interferir con los medicamentos del estudio; en particular, los pacientes deben evitar los medicamentos que son inhibidores o inductores potentes de las isoenzimas microsomales hepáticas CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4/5, UGT1A1, UGT1A3 y transportadores BCRP y P-gp

• Trastorno cardíaco conocido, que incluye:

  • Hipertensión no controlada (presión arterial [PA] de >= 150/95 a pesar del apoyo/manejo médico)
  • Síndrome coronario agudo en los 6 meses previos al inicio del tratamiento
  • Angina no controlada: grado II-IV de la Sociedad Cardiovascular Canadiense a pesar del apoyo/manejo médico
  • Insuficiencia cardíaca Clase II o superior de la New York Heart Association (NYHA)

  • Miocardiopatía previa o actual que incluye, entre otras, las siguientes:

    • Miocardiopatía hipertrófica conocida
  • Miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho conocida
  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) basal = < 53 %
  • Deterioro previo moderado o grave de la función sistólica del ventrículo izquierdo (FEVI < 40 % en ecocardiografía o equivalente en exploración de adquisición multi-gated [MUGA]), incluso si se ha producido una recuperación completa
  • Enfermedad cardíaca valvular severa
  • Fibrilación auricular con una frecuencia ventricular > 100 latidos por minuto (bpm) en electrocardiografía (ECG) en reposo
  • Se excluyen el intervalo de la fórmula de corrección de Fridericia (QTcF) > 450 ms u otros factores que aumentan el riesgo de prolongación del intervalo QT o eventos arrítmicos (p. ej., insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome del intervalo QT largo); se prohíbe el uso de medicamentos que puedan prolongar el intervalo QT corregido (QTc) mientras se esté en tratamiento en este estudio

• Condiciones oftalmológicas conocidas, tales como:

  • Antecedentes actuales o pasados ​​de desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina (RPED)/retinopatía serosa central (CSR)
  • Antecedentes actuales o pasados ​​de oclusión de la vena retiniana
  • Presión intraocular (PIO) conocida > 21 mmHg (o ULN ajustado por edad) o glaucoma no controlado (independientemente de la PIO); los pacientes con glaucoma controlado y aumento de la PIO que no tienen una visión significativa (solo percepción de la luz o sin percepción de la luz) pueden ser elegibles después de discutirlo con el presidente del estudio
  • Los sujetos con cualquier otra anormalidad significativa en el examen oftalmológico (realizado por un oftalmólogo) deben ser discutidos con el director del estudio para su posible elegibilidad.
  • Los hallazgos oftalmológicos secundarios a un glioma de la vía óptica de larga evolución (como pérdida visual, palidez del nervio óptico o estrabismo) o NP orbito-temporales de larga duración (como pérdida visual, estrabismo) NO se considerarán anomalías significativas a efectos de la estudiar
• Hipersensibilidad grave conocida a selumetinib o a cualquier excipiente de selumetinib o antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a la de selumetinib
• Haber tenido una cirugía mayor reciente dentro de un mínimo de 4 semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio, con la excepción de la colocación quirúrgica para el acceso vascular.
• Tiene alguna toxicidad crónica no resuelta con grado CTCAE >= 2, de terapia previa anti-NF1, excepto alopecia
• Juicio clínico por parte del investigador de que el paciente no debe participar en el estudio