Selumetinibi hoidettaessa potilaita, joilla on tyypin 1 neurofibromatoosi ja ihon neurofibrooma

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilaat ovat ilmoittautumishetkellä yli 18-vuotiaita ja heillä on oltava dokumentoitu ituradan neurofibromatoosi 1 (NF1) -mutaatio Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) -sertifioidussa laboratoriossa tai NF1-diagnoosi, joka perustuu kliiniseen National Institutes of Healthin (NIH) konsensuskriteerit; huomattavan ihon neurofibrooman lisäksi vähintään yhden alla olevista kriteereistä on oltava läsnä

  • Kuusi tai useampi cafe-au-lait makulia (>= 0,5 cm prepubertaalisilla koehenkilöillä tai >= 1,5 cm post-puberteetilla)
  • Pisamia kainalossa tai nivusissa
  • Optinen gliooma
  • Kaksi tai useampi Lisch-kyhmyt
  • Erityinen luuvaurio (sfenoidiluun dysplasia tai dysplasia tai pitkän luun aivokuoren oheneminen)
  • Ensimmäisen asteen sukulainen, jolla on NF1
  • Kasvaimen histologinen vahvistus ei ole tarpeen, jos kliiniset löydökset ovat johdonmukaisia
• Potilailla on oltava huomattava ihon neurofibroomatakka, joka aiheuttaa potilaalle tuskaa muodonmuutoksen tai kutinana; potilailla on oltava >= 9 mitattavissa olevaa ihon neurofibroomaa; tätä tutkimusta varten mitattavuus määritellään jokaiselle kohdeleesioksi valitulle leesiolle neurofibrooma, jonka pisin halkaisija on >= 4 mm pisimmässä halkaisijassa
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​= < 2
• Hemoglobiini >= 10 g/dl (ei vaadi punasolujen [RBC] siirtoja)
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1500/mcl
• Verihiutaleet >= 100 000/mcL (ei vaadi verihiutaleiden siirtoa)
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 X normaalin yläraja (ULN), lukuun ottamatta Gilbertin oireyhtymää sairastavia potilaita, joiden vaaditaan olevan = < 3 X ULN
• Alaniinitransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 3,0 X ULN
• Kreatiniini normaaleissa laitosrajoissa TAI kreatiniinipuhdistuma >= 60 ml/min/1,73 m^2 potilaille, joiden kreatiniinitaso ylittää laitoksen normaalin
• Kohteen tai laillisesti valtuutetun edustajan (LAR) kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja
• Halukkuus välttää liiallista altistumista auringolle ja käyttää riittävää aurinkosuojaa, jos auringolle altistuminen on odotettavissa
• Halukkuus välttää greippien ja Sevillan appelsiinien (sekä muiden näitä hedelmiä sisältävien tuotteiden, esim. greippimehua tai marmeladia) tutkimuksen aikana
• Koska NF1- ja ihon neurofibroomapotilaille ei ole olemassa tavanomaista tehokasta kemoterapiaa, potilaita voidaan hoitaa tässä tutkimuksessa ilman, että he ovat saaneet aiempaa lääketieteellistä hoitoa, joka on suunnattu heidän pleksiformisiin neurofibroomoihinsa (PN).
• Koska selumetinibin ei odoteta aiheuttavan merkittävää myelosuppressiota, aiempien NF1:een liittyvien myelosuppressiivisten hoito-ohjelmien lukumäärää ei ole rajoitettu. tai muita kasvaimen ilmenemismuotoja
• Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin tutkittavia aineita tai biologista hoitoa, kuten tipifarnibia, pirfenidonia, Peg-intronia, sorafenibia tai muita verisuonten endoteelikasvutekijän (VEGFR) estäjiä, voivat osallistua tutkimukseen.
• Kasvutekijöitä, jotka tukevat verihiutaleiden tai valkosolujen määrää tai toimintaa, ei saa olla annettu viimeisten 7 päivän aikana, eivätkä ne ole sallittuja tutkimuksen aikana
• Vähintään 6 viikkoa on kulunut ennen vastaanottoa siitä, kun potilas on saanut aikaisempaa sädehoitoa, ja kohteena olevien ihon neurofibroomien on oltava aiemman säteilykentän ulkopuolella.
• Vähintään 4 viikkoa on kulunut NF1:een liittyviin kasvaimen ilmenemismuotoihin suunnatun lääketieteellisen hoidon saamisesta
• Leikkauksista on oltava kulunut vähintään 4 viikkoa, ja haavan on oltava parantunut loppuun
• Potilaiden, jotka ovat saaneet aiempaa lääketieteellistä hoitoa NF1:een liittyvään kasvaimeen, on täytynyt toipua kaiken aikaisemman hoidon akuuteista toksisista vaikutuksista = < asteen 1 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) -versio (v) 5.0 ennen tähän tutkimukseen osallistumista
• Selumetinibin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön suositellulla terapeuttisella annoksella ei tunneta; tästä syystä hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn, pidättäytyminen) ennen tutkimukseen osallistumista, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 4 viikon ajan selumetinibin annostelun lopettamisen jälkeen; hedelmällisessä iässä olevien naisten on tehtävä negatiivinen raskaustesti ennen maahantuloa; jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, potilaan tulee ilmoittaa asiasta välittömästi hoitavalle lääkärilleen; Huomaa, että selumetinibin valmistaja suosittelee, että miespotilaille tulee käyttää riittävää ehkäisyä 12 viikon ajan viimeisen annoksen jälkeen siittiöiden elinkaaren vuoksi
• Diagnostiset tai laboratoriotutkimukset, jotka suoritetaan yksinomaan tähän tutkimukseen kelpaavuuden määrittämiseksi, tulee tehdä vasta sen jälkeen, kun kaikilta potilailta on saatu kirjallinen tietoinen suostumus, joka voidaan suorittaa käyttämällä tutkimuskohtaista tietoon perustuvaa suostumusta tai muuta suostumusta, kuten National Cancer Institute (NCI), Pediatric Oncology Branch (POB) -seulontaprotokolla; tutkimuksia tai toimenpiteitä, jotka on suoritettu kliinisiä käyttöaiheita varten (ei yksinomaan kelpoisuuden määrittämiseksi), voidaan käyttää seulontaan tai perusarvoihin, vaikka tutkimukset olisi tehty ennen tietoisen suostumuksen saamista, jos potilas suostuu

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka saavat muita tutkimusaineita tai ovat saaneet tutkimusainetta viimeisten 30 päivän aikana
• Ei saa olla NF1:een liittyvää kasvainta, kuten optisen polun gliooma tai pahanlaatuinen ääreishermon tuppikasvain, joka vaatii hoitoa kemoterapialla, säteilyllä tai leikkauksella
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, jatkuva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö, aktiivinen verenvuotodiateesi tai munuaisensiirto, mukaan lukien kaikki potilaat, joilla tiedetään olevan hepatiitti B, hepatiitti C tai ihmisen immuunikatovirus ( HIV) tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat opiskeluvaatimusten noudattamista; HIV-potilaat, joilla on riittävä erilaistumisryhmä (CD) 4 ja joilla ei ole tarvetta antiviraaliseen hoitoon, ovat tukikelpoisia
• Raskaana olevat tai imettävät naiset on suljettu pois tutkittavan aineen mahdollisten sikiöriskien ja teratogeenisten haittatapahtumien vuoksi. lisääntymiskykyiset urokset tai naaraat eivät saa osallistua, elleivät he ole suostuneet käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää; raittius on hyväksyttävä ehkäisymenetelmä
• Aiempi hoito selumetinibillä tai muulla spesifisellä MEK 1/2 -estäjillä
• E-vitamiinilisä ei ole sallittua
• Kyvyttömyys niellä kapseleita, koska kapseleita ei voi murskata tai rikkoa
• Refraktorinen pahoinvointi ja oksentelu, krooniset maha-suolikanavan sairaudet (esim. tulehduksellinen suolistosairaus) tai merkittävä suolen resektio, joka estäisi riittävän imeytymisen
• Vahvat maksan mikrosomaalisten isoentsyymien estäjät tai indusoijat
• Vaikka se ei ole poissulkemiskriteeri, ellei se ole kliinisesti aiheellista, potilaiden tulee välttää muiden muiden kuin tutkimukseen kuuluvien lääkkeiden ottamista, jotka voivat häiritä tutkimuslääkkeitä. Erityisesti potilaiden tulee välttää lääkkeitä, joiden tiedetään olevan voimakkaita maksan mikrosomaalisten isoentsyymien CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4/5, UGT1A1, UGT1A3 ja kuljettajien BCRP ja P-gp estäjiä tai indusoijia.

• Tunnettu sydänsairaus, mukaan lukien:

  • Hallitsematon verenpainetauti (verenpaine [BP] >= 150/95 lääketieteellisestä tuesta/hoidosta huolimatta)
  • Akuutti sepelvaltimotauti 6 kuukauden sisällä ennen hoidon aloittamista
  • Hallitsematon angina pectoris - Canadian Cardiovascular Society aste II-IV lääketieteellisestä tuesta/hallinnasta huolimatta
  • Sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin (NYHA) luokka II tai korkeampi

  • Aikaisempi tai nykyinen kardiomyopatia mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, seuraavat:

    • Tunnettu hypertrofinen kardiomyopatia
  • Tunnettu arytmogeeninen oikean kammion kardiomyopatia
  • Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) = < 53 %
  • Aiempi keskivaikea tai vakava vasemman kammion systolisen toiminnan heikkeneminen (LVEF < 40 % kaikukardiografiassa tai vastaavassa moniporttikuvauksessa [MUGA]), vaikka täydellinen toipuminen olisi tapahtunut
  • Vaikea sydänläppäsairaus
  • Eteisvärinä, jonka kammiotaajuus on > 100 lyöntiä minuutissa (bpm) elektrokardiografiassa (EKG) levossa
  • Friderician korjauskaavan (QTcF) aikaväli > 450 ms tai muut tekijät, jotka lisäävät QT-ajan pidentymisen tai rytmihäiriötapahtumien riskiä (esim. sydämen vajaatoiminta, hypokalemia, suvussa esiintynyt pitkän QT-ajan oireyhtymä) on suljettu pois; sellaisten lääkkeiden käyttö, jotka voivat pidentää korjattua QT-aikaa (QTc), on kielletty tämän tutkimuksen aikana

• Tunnetut oftalmologiset sairaudet, kuten:

  • Nykyinen tai aikaisempi verkkokalvon pigmenttiepiteelin irtoaminen (RPED)/centraalinen seroosiretinopatia (CSR)
  • Nykyinen tai aikaisempi verkkokalvon laskimotukos
  • Tunnettu silmänsisäinen paine (IOP) > 21 mmHg (tai ULN iän mukaan sovitettuna) tai hallitsematon glaukooma (IOP:sta riippumatta); potilaat, joilla on hallinnassa oleva glaukooma ja kohonnut silmänpaine, joilla ei ole merkittävää näkökykyä (vain valon havaitseminen tai ei valon havaitsemista), voivat olla kelvollisia tutkimusjohtajan kanssa keskusteltuaan
  • Koehenkilöistä, joilla on muita merkittäviä poikkeavuuksia silmätutkimuksessa (silmälääkärin suorittamassa), tulee keskustella tutkimusjohtajan kanssa mahdollisesta kelpoisuudesta
  • Oftalmologisia löydöksiä, jotka ovat toissijaisia ​​pitkäaikaisen optisen polun gliooman (kuten näönmenetys, näköhermon kalpeus tai strabismus) tai pitkäaikaisen orbito-temporaalisen PN:n (kuten näönmenetys, strabismus) vuoksi, EI pidetä merkittävänä poikkeavuutena opiskella
• Tunnettu vakava yliherkkyys selumetinibille tai jollekin selumetinibin apuaineelle tai allergisia reaktioita, jotka johtuvat selumetinibin kemiallisesti tai biologisesti koostumukseltaan samanlaisista yhdisteistä
• Sinulle on äskettäin tehty suuri leikkaus vähintään 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, lukuun ottamatta leikkauspaikkaa verisuonten pääsyä varten
• sinulla on aiemmasta anti-NF1-hoidosta ratkaisematonta kroonista toksisuutta, jonka CTCAE-aste on >= 2, paitsi hiustenlähtö
• Tutkijan kliininen arvio, jonka mukaan potilaan ei pitäisi osallistua tutkimukseen