Selumetinib bij de behandeling van patiënten met neurofibromatose type 1 en cutaan neurofibroom

Inclusiecriteria:

• Patiënten zijn >= 18 jaar oud op het moment van inschrijving en moeten een gedocumenteerde kiembaan neurofibromatose 1 (NF1) mutatie hebben in een door de Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) gecertificeerd laboratorium of een diagnose van NF1 op basis van klinische National Institutes of Health (NIH) consensuscriteria; naast een substantiële belasting van cutane neurofibromen, moet aan ten minste één van de onderstaande criteria worden voldaan

  • Zes of meer cafe-au-lait macules (>= 0,5 cm bij prepuberale proefpersonen of >= 1,5 cm bij postpuberale proefpersonen)
  • Sproeten in oksel of lies
  • Optisch glioom
  • Twee of meer Lisch knobbeltjes
  • Een kenmerkende benige laesie (dysplasie van het wiggenbeen of dysplasie of dunner worden van de lange botcortex)
  • Een eerstegraads familielid met NF1
  • Histologische bevestiging van de tumor is niet nodig bij consistente klinische bevindingen
• Patiënten moeten een substantiële huidneurofibroombelasting hebben die de patiënt leed veroorzaakt door misvorming of jeuk; patiënten moeten >= 9 meetbare cutane neurofibromen hebben; voor het doel van deze studie zal meetbaarheid worden gedefinieerd voor elk van de laesies die zijn geselecteerd als doellaesies als een neurofibroom met een langste diameter >= 4 mm in de langste diameter
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2
• Hemoglobine >= 10 g/dL (geen transfusies van rode bloedcellen [RBC] nodig)
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcl
• Bloedplaatjes >= 100.000/mcl (geen bloedplaatjestransfusies nodig)
• Totaal bilirubine =< 1,5 X bovengrens van normaal (ULN), met uitzondering van patiënten met het syndroom van Gilbert die =< 3 X ULN moeten hebben
• Alaninetransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 3,0 X ULN
• Creatinine binnen normale institutionele grenzen OF creatinineklaring >= 60 ml/min/1,73 m ^ 2 voor patiënten met creatininewaarden boven institutioneel normaal
• Het vermogen van de proefpersoon of wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger (LAR) om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen
• Bereidheid om overmatige blootstelling aan de zon te vermijden en voldoende zonnebrandcrème te gebruiken als blootstelling aan de zon wordt verwacht
• Bereidheid om de inname van grapefruit en Sevilla-sinaasappelen te vermijden (evenals andere producten die deze vruchten bevatten, bijv. grapefruitsap of marmelade) tijdens het onderzoek
• Aangezien er geen standaard effectieve chemotherapie is voor patiënten met NF1 en cutane neurofibromen, kunnen patiënten in deze studie worden behandeld zonder voorafgaande medische therapie gericht op hun plexiforme neurofibromen (PN)
• Aangezien van selumetinib niet wordt verwacht dat het substantiële myelosuppressie veroorzaakt, zal er geen limiet zijn aan het aantal eerdere myelosuppressieve behandelingen die eerder zijn ontvangen voor NF1-gerelateerd; of andere tumormanifestaties
• Patiënten die eerder experimentele middelen of biologische therapie hebben gekregen, zoals tipifarnib, pirfenidon, Peg-intron, sorafenib of andere vasculaire endotheliale groeifactor (VEGFR)-remmers komen in aanmerking voor inschrijving
• Groeifactoren die het aantal of de functie van bloedplaatjes of witte bloedcellen ondersteunen, mogen niet binnen de afgelopen 7 dagen zijn toegediend en zijn tijdens het onderzoek niet toegestaan
• Er moeten ten minste 6 weken zijn verstreken voorafgaand aan de inschrijving sinds de patiënt enige eerdere bestralingstherapie heeft ondergaan, en de beoogde huidneurofibromen moeten zich in gebieden buiten een eerder bestralingsveld bevinden
• Er moeten ten minste 4 weken zijn verstreken sinds het ontvangen van medische therapie gericht op NF1-gerelateerde tumormanifestaties
• Er moeten ten minste 4 weken zijn verstreken sinds elke operatie, met bewijs van voltooide wondgenezing
• Patiënten die eerdere medische therapie voor een NF1-gerelateerde tumor hebben gekregen, moeten hersteld zijn van de acute toxische effecten van alle eerdere therapieën tot =< graad 1 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie (v) 5.0 voordat ze aan dit onderzoek beginnen
• De effecten van selumetinib op de zich ontwikkelende menselijke foetus bij de aanbevolen therapeutische dosis zijn niet bekend; om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende 4 weken nadat de dosering met selumetinib is beëindigd; vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten vóór binnenkomst een negatieve zwangerschapstest ondergaan; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient de patiënte haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen; houd er rekening mee dat de fabrikant van selumetinib aanbeveelt om adequate anticonceptie voor mannelijke patiënten te gebruiken gedurende 12 weken na de laatste dosis vanwege de levenscyclus van het sperma
• Diagnostische of laboratoriumonderzoeken die uitsluitend worden uitgevoerd om te bepalen of u in aanmerking komt voor dit onderzoek, mogen alleen worden uitgevoerd na het verkrijgen van schriftelijke geïnformeerde toestemming van alle patiënten, wat kan worden bereikt met behulp van de studiespecifieke geïnformeerde toestemming of een andere toestemming, zoals het National Cancer Institute (NCI), Pediatric Oncology Branch (POB) screeningsprotocol; onderzoeken of procedures die zijn uitgevoerd voor klinische indicaties (niet uitsluitend om te bepalen of u in aanmerking komt) kunnen worden gebruikt voor screening of basiswaarden, zelfs als de onderzoeken zijn uitgevoerd voordat geïnformeerde toestemming was verkregen, als de patiënt ermee instemt

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die andere onderzoeksgeneesmiddelen krijgen of in de afgelopen 30 dagen een onderzoeksgeneesmiddel hebben gekregen
• Heeft mogelijk geen NF1-gerelateerde tumor zoals glioom van de optische weg of kwaadaardige tumor van de perifere zenuwschede, waarvoor behandeling met chemotherapie, bestraling of een operatie nodig is
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, actieve bloedingsdiathesen of niertransplantatie, inclusief elke patiënt waarvan bekend is dat hij hepatitis B, hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus heeft ( HIV), of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van studievereisten zouden beperken; patiënten met hiv die voldoende cluster van differentiatie (CD)4-tellingen hebben en die geen antivirale therapie nodig hebben, komen in aanmerking
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven zijn uitgesloten vanwege mogelijke risico's op foetale en teratogene bijwerkingen van een onderzoeksmiddel; mannelijke of vrouwelijke vruchtbare mannen mogen niet deelnemen, tenzij ze ermee hebben ingestemd een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken; onthouding is een aanvaardbare methode van anticonceptie
• Eerdere behandeling met selumetinib of een andere specifieke MEK 1/2-remmer
• Suppletie met vitamine E is niet toegestaan
• Onvermogen om capsules door te slikken, aangezien capsules niet fijngemaakt of gebroken kunnen worden
• Weerbarstige misselijkheid en braken, chronische gastro-intestinale aandoeningen (bijv. inflammatoire darmziekte) of significante darmresectie die adequate absorptie zou verhinderen
• Sterke remmers of inductoren van microsomale iso-enzymen in de lever
• Hoewel dit geen uitsluitingscriterium is, dienen patiënten, tenzij klinisch geïndiceerd, het gebruik van andere aanvullende niet-onderzoeksmedicatie die de studiemedicatie kan verstoren te vermijden; in het bijzonder moeten patiënten medicijnen vermijden waarvan bekend is dat ze sterke remmers of inductoren zijn van de microsomale iso-enzymen CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4/5, UGT1A1, UGT1A3 en transporters BCRP en P-gp

• Bekende hartaandoening, waaronder:

  • Ongecontroleerde hypertensie (bloeddruk [BP] van >= 150/95 ondanks medische ondersteuning/behandeling)
  • Acuut coronair syndroom binnen 6 maanden voor aanvang van de behandeling
  • Ongecontroleerde angina pectoris - Canadian Cardiovascular Society graad II-IV ondanks medische ondersteuning/management
  • Hartfalen New York Heart Association (NYHA) klasse II of hoger

  • Eerdere of huidige cardiomyopathie inclusief maar niet beperkt tot het volgende:

    • Bekende hypertrofische cardiomyopathie
  • Bekende aritmogene rechterventrikelcardiomyopathie
  • Baseline linkerventrikelejectiefractie (LVEF) =< 53%
  • Eerdere matige of ernstige verslechtering van de systolische functie van het linkerventrikel (LVEF < 40% op echocardiografie of equivalent op multi-gated acquisitiescan [MUGA]), zelfs als volledig herstel heeft plaatsgevonden
  • Ernstige hartklepaandoening
  • Boezemfibrilleren met een ventriculaire frequentie > 100 slagen per minuut (bpm) op elektrocardiografie (ECG) in rust
  • Fridericia's correctieformule (QTcF) interval > 450 msec of andere factoren die het risico op QT-verlenging of aritmische gebeurtenissen verhogen (bijv. hartfalen, hypokaliëmie, familiegeschiedenis van lang QT-intervalsyndroom) zijn uitgesloten; het gebruik van medicatie(s) die het gecorrigeerde QT (QTc)-interval kunnen verlengen, is verboden tijdens de behandeling in dit onderzoek

• Bekende oftalmologische aandoeningen, zoals:

  • Huidige of vroegere geschiedenis van retinale pigmentepitheelloslating (RPED) / centrale sereuze retinopathie (CSR)
  • Huidige of vroegere geschiedenis van occlusie van de retinale ader
  • Bekende intraoculaire druk (IOP) > 21 mmHg (of ULN aangepast aan leeftijd) of ongecontroleerd glaucoom (ongeacht IOP); patiënten met gecontroleerd glaucoom en verhoogde IOP die geen betekenisvol zicht hebben (alleen lichtperceptie of geen lichtperceptie) kunnen in aanmerking komen na overleg met de studievoorzitter
  • Proefpersonen met een andere significante afwijking bij oogheelkundig onderzoek (uitgevoerd door een oogarts) moeten met de onderzoeksleider worden besproken om te controleren of ze mogelijk in aanmerking komen
  • Oftalmologische bevindingen die secundair zijn aan langdurig glioom van de optische baan (zoals verlies van gezichtsvermogen, bleekheid van de oogzenuw of strabisme) of langdurige orbitotemporale PN (zoals verlies van gezichtsvermogen, strabisme) worden voor de doeleinden van de beoordeling NIET als een significante afwijking beschouwd. studie
• Bekende ernstige overgevoeligheid voor selumetinib of een van de hulpstoffen van selumetinib of voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als selumetinib
• Onlangs een grote operatie hebben ondergaan binnen minimaal 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, met uitzondering van chirurgische plaatsing voor vasculaire toegang
• Onopgeloste chronische toxiciteit hebben met CTCAE-graad >= 2, van eerdere anti-NF1-therapie, behalve alopecia
• Klinisch oordeel van de onderzoeker dat de patiënt niet aan het onderzoek mag deelnemen