Étude de phase 1 sur le SF1126 en association avec le nivolumab chez des patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire avancé

Critère d'intégration:

Pour être admissible à l'inscription, tous les critères suivants doivent être remplis :

1. Volonté et capable de fournir un consentement éclairé écrit avant l'exécution de toute procédure spécifique à l'étude.
2. Âge ≥ 18 ans.

3. Diagnostic histologique ou radiologique de CHC avancé (non résécable ou métastatique) avec cirrhose Child-Pugh A ou Child-Pugh B7 :

   1. Le diagnostic de CHC sera posé selon les directives de pratique clinique de l'Association européenne pour l'étude du foie-Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer (EASL EASL-EORTC CPG) et selon les modifications successives de l'Association américaine pour l'étude de Directives de pratique sur les maladies du foie (AASLD).
   2. Les diagnostics pathologiques de CHC seront effectués selon les critères du groupe de travail international.
4. N'est pas un candidat pour les thérapies locales, y compris la transplantation hépatique, l'ablation tumorale, l'embolisation transartérielle ou la résection.
5. Aucun traitement connu approuvé par la FDA susceptible de prolonger la survie de plus de 3 mois.
6. Statut de performance ECOG ≤ 2.
7. A une maladie mesurable ou évaluable selon RECIST v1.1.
8. Espérance de vie ≥ 12 semaines.

9. S'est remis des effets toxiques aigus de toute chimiothérapie, immunothérapie ou radiothérapie antérieure :

   • Chimiothérapie myélosuppressive : Au moins 3 semaines depuis la fin (6 semaines pour la nitrosourée)
   • Biologique (agent antinéoplasique) : Au moins 7 jours depuis la fin du traitement avec un agent biologique.
   • Radiothérapie (XRT) : ≥ 1 semaine doit s'être écoulée entre la XRT palliative antérieure et les lésions non ciblées.
10. Incapacité à tolérer le traitement de première intention avec le sorafénib (par exemple, toxicité inacceptable), progression tumorale sous sorafénib, préférence du patient pour arrêter le sorafénib et pour un traitement/essai alternatif, ou préférence du patient pour renoncer au sorafénib pour un traitement/essai alternatif.

11. Fonction adéquate de la moelle osseuse Définie pour tous les sujets (y compris le statut après SCT) :

    • Nombre absolu de neutrophiles périphériques (ANC) ≥ 1000/mm3
    • Numération plaquettaire ≥ 50 000/mm3
    • Hémoglobine ≥ 8,0 g/dL (peut recevoir des transfusions)

12. Fonction rénale adéquate définie comme :

    • Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN de l'établissement (limite supérieure de la normale), ou
    • Clairance de la créatinine ≥ 50 ml/min

13. Fonction hépatique et pancréatique adéquate définie comme :

    • Bilirubine totale ≤ 2,0 x limite supérieure de la normale, et
    • ALT ou AST ≤ 5 x limite supérieure de la normale, et
    • Albumine ≥ 2 g/dL

14. Fonction adéquate du système nerveux central définie comme :

    • Les sujets souffrant de troubles épileptiques peuvent être recrutés s'ils prennent des anticonvulsivants et si les crises sont bien contrôlées.

15. Les sujets féminins sont éligibles pour participer à l'étude s'ils sont soit :

    1. N'ayant pas le potentiel de procréer (c'est-à-dire physiologiquement incapable de tomber enceinte), y compris toute femme qui :

       • a subi une hystérectomie, ou
       • a subi une ovariectomie bilatérale, ou
       • A eu une ligature bilatérale des trompes, ou
       • Est post-ménopausique (démontre l'arrêt total des menstruations pendant plus d'un an ou égal).

       OU

    2. En âge de procréer, a un test de grossesse sérique négatif lors du dépistage et accepte l'un des contraceptifs suivants :

       • Un dispositif intra-utérin (DIU) avec un taux d'échec documenté inférieur à 1 % par an.
       • Partenaire vasectomisé qui est stérile avant l'entrée du sujet et qui est le seul partenaire sexuel de cette femme.
       • Abstinence totale de rapports sexuels pendant 14 jours avant l'exposition au produit expérimental, pendant l'essai clinique et pendant au moins 14 jours après la dernière dose du produit expérimental.
       • Contraception à double barrière définie comme préservatif avec gelée, mousse, suppositoire ou film spermicide ; OU diaphragme avec spermicide ; OU préservatif masculin et diaphragme.
16. Les patients de sexe masculin avec des partenaires en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate pendant l'étude

Critère d'exclusion:

1. Métastases cérébrales ou compression de la moelle épinière, sauf si le traitement a été terminé au moins 4 semaines avant l'entrée dans l'étude, et stable sans traitement stéroïdien pendant au moins 4 semaines.
2. Preuve de maladies systémiques graves ou non contrôlées [par exemple, respiratoires, cardiaques instables ou non compensés (y compris les arythmies potentiellement mortelles)].
3. Toxicité non résolue ≥ CTCAE Grade 2 d'un traitement anticancéreux antérieur sauf l'alopécie (le cas échéant) sauf accord que le patient peut être admis après discussion avec le moniteur médical.

4. Présence d'une insuffisance cardiaque définie comme :

   • Allongement QTc défini comme QTc ≥ 480 ms par ECG ; OU
   • antécédents de maladie cardiovasculaire, y compris d'insuffisance cardiaque répondant aux définitions de classe III et IV de la New York Hearth Association (NYHA) ; OU
   • antécédents d'infarctus du myocarde/cardiopathie ischémique active dans l'année suivant l'entrée à l'étude ; OU
   • troubles du rythme incontrôlés; OU
   • angine de poitrine mal contrôlée.
5. Participation à un procès d'un agent expérimental dans les 30 jours précédents.
6. Femelles gestantes ou allaitantes.
7. Épanchements péritonéaux ou pleuraux de volume élevé nécessitant un ponction plus fréquemment que tous les 14 jours. Ascite modérée à sévère.
8. Encéphalopathie hépatique mal contrôlée ou réfractaire (grade 3-4).
9. Antécédents d'autres tumeurs malignes à l'exception du carcinome in situ du col de l'utérus excisé curativement, du cancer de la peau non mélanome ou du cancer superficiel de la vessie ou d'autres tumeurs solides traitées curativement sans signe de maladie depuis ≥ 5 ans. D'autres cas seront examinés et éventuellement autorisés s'ils sont discutés et approuvés par Medical Monitor.
10. Patients recevant des doses thérapeutiques de warfarine. Lovenox est autorisé.
11. Critères d'hypertension : tension artérielle supérieure à 170/90 ou à 2 ET de la normale en fonction de l'âge et du nomogramme de poids sur 3 mesures distinctes. HTN non contrôlé.
12. Toute condition concomitante qui, de l'avis de l'investigateur, rend indésirable la participation du sujet à cet essai ou qui compromettrait le respect du protocole.