Studio di fase 1 su SF1126 in combinazione con nivolumab in pazienti con carcinoma epatocellulare avanzato

Criterio di inclusione:

Per qualificarsi per l'iscrizione, devono essere soddisfatti tutti i seguenti criteri:

1. - Disponibilità e capacità di fornire il consenso informato scritto prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura specifica dello studio.
2. Età ≥ 18 anni.

3. Diagnosi istologica o radiologica di HCC avanzato (non resecabile o metastatico) con cirrosi Child-Pugh A o Child-Pugh B7:

   1. La diagnosi di HCC sarà effettuata secondo le linee guida della European Association for the Study of the Liver-European Organization for Research and Treatment of Cancer Clinical Practice Guidelines (EASL EASL-EORTC CPG) e secondo le successive modifiche dell'American Association for the Study of Linee guida per la pratica delle malattie del fegato (AASLD).
   2. Le diagnosi patologiche di HCC saranno effettuate secondo i criteri del Gruppo di lavoro internazionale.
4. Non è un candidato per terapie locali, inclusi trapianto di fegato, ablazione del tumore, embolizzazione transarteriosa o resezione.
5. Non è disponibile alcuna terapia nota approvata dalla FDA che dovrebbe prolungare la sopravvivenza di oltre 3 mesi.
6. Stato delle prestazioni ECOG ≤ 2.
7. Ha una malattia misurabile o valutabile secondo RECIST v1.1.
8. Aspettativa di vita ≥ 12 settimane.

9. Si è ripreso dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti chemioterapie, immunoterapie o radioterapie:

   • Chemioterapia mielosoppressiva: almeno 3 settimane dal completamento (6 settimane per nitrosourea)
   • Biologico (agente antineoplastico): almeno 7 giorni dal completamento della terapia con un agente biologico.
   • Radiazioni (XRT): deve essere trascorsa ≥ 1 settimana da una precedente XRT palliativa a lesioni non bersaglio.
10. Incapacità di tollerare il trattamento di prima linea con sorafenib (ad es. tossicità inaccettabile), progressione del tumore con sorafenib, preferenza del paziente a interrompere sorafenib e per terapia/prova alternativa o preferenza del paziente a rinunciare a sorafenib per terapia/prova alternativa.

11. Adeguata funzione del midollo osseo definita per tutti i soggetti (incluso lo stato post SCT):

    • Conta assoluta periferica dei neutrofili (ANC) ≥ 1000/mm3
    • Conta piastrinica ≥ 50.000/mm3
    • Emoglobina ≥ 8,0 g/dL (può ricevere trasfusioni)

12. Funzionalità renale adeguata definita come:

    • Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN dell'istituto (limite superiore della norma), o
    • Clearance della creatinina ≥ 50 ml/min

13. Adeguata funzionalità epatica e pancreatica definita come:

    • Bilirubina totale ≤ 2,0 x limite superiore della norma e
    • ALT o AST ≤ 5 x limite superiore della norma, e
    • Albumina ≥ 2 g/dL

14. Adeguata funzione del sistema nervoso centrale definita come:

    • I soggetti con disturbo convulsivo possono essere arruolati se assumono anticonvulsivanti e le convulsioni sono ben controllate.

15. I soggetti di sesso femminile possono partecipare allo studio se sono:

    1. Di potenziale non fertile (cioè, fisiologicamente incapace di rimanere incinta) inclusa qualsiasi donna che:

       • Ha avuto un intervento di isterectomia, o
       • Ha avuto una ovariectomia bilaterale, o
       • Ha avuto una legatura delle tube bilaterale, o
       • È in post-menopausa (dimostra la cessazione totale delle mestruazioni per un periodo maggiore o uguale a 1 anno).

       O

    2. In età fertile, ha un test di gravidanza su siero negativo allo screening e accetta uno dei seguenti contraccettivi:

       • Un dispositivo intrauterino (IUD) con un tasso di fallimento documentato inferiore all'1% all'anno.
       • Partner vasectomizzato che è sterile prima dell'ingresso del soggetto ed è l'unico partner sessuale per quella donna.
       • Completa astinenza dai rapporti sessuali per 14 giorni prima dell'esposizione al prodotto sperimentale, durante la sperimentazione clinica e per almeno 14 giorni dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale.
       • Contraccezione a doppia barriera definita come preservativo con gelatina spermicida, schiuma, supposta o pellicola; OR diaframma con spermicida; O preservativo maschile e diaframma.
16. I pazienti di sesso maschile con partner in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata durante lo studio

Criteri di esclusione:

1. Metastasi cerebrali o compressione del midollo spinale, a meno che il trattamento non sia stato completato almeno 4 settimane prima dell'ingresso nello studio e stabile senza trattamento steroideo per almeno 4 settimane.
2. Evidenza di malattie sistemiche gravi o incontrollate [ad esempio, respiratorio instabile o non compensato, cardiaco (incluse aritmie potenzialmente letali)].
3. Tossicità irrisolta ≥ Grado 2 CTCAE da precedente terapia antitumorale eccetto alopecia (se applicabile) a meno che non sia stato concordato che il paziente possa essere inserito dopo discussione con il Medical Monitor.

4. Presenza di compromissione cardiaca definita come:

   • Prolungamento dell'intervallo QTc definito come QTc ≥ 480 ms dagli ECG; O
   • precedente storia di malattie cardiovascolari inclusa insufficienza cardiaca che soddisfi le definizioni di classe III e IV della New York Hearth Association (NYHA); O
   • storia di infarto miocardico/cardiopatia ischemica attiva entro un anno dall'ingresso nello studio; O
   • aritmie incontrollate; O
   • angina scarsamente controllata.
5. Partecipazione a un processo di un agente investigativo nei 30 giorni precedenti.
6. Donne incinte o che allattano.
7. Versamenti peritoneali o pleurici ad alto volume che richiedono un prelievo più frequente di ogni 14 giorni. Ascite da moderata a grave.
8. Encefalopatia epatica scarsamente controllata o refrattaria (grado 3-4).
9. Storia di altri tumori maligni ad eccezione del carcinoma in situ della cervice asportato in modo curativo, cancro della pelle non melanoma o carcinoma della vescica superficiale o altri tumori solidi trattati in modo curativo senza evidenza di malattia per ≥ 5 anni. Altri casi saranno esaminati ed eventualmente consentiti se discussi e approvati da Medical Monitor.
10. Pazienti che ricevono dosi terapeutiche di warfarin. Lovenox è consentito.
11. Criteri per l'ipertensione: pressione arteriosa superiore a 170/90 o 2 DS rispetto al normale in base all'età e al nomogramma del peso su 3 misurazioni separate. HTN non controllato.
12. Qualsiasi condizione concomitante che, a giudizio dello sperimentatore, rende indesiderabile la partecipazione del soggetto a questo studio o che metterebbe a repentaglio il rispetto del protocollo.