Phase-1-Studie zu SF1126 in Kombination mit Nivolumab bei Patienten mit fortgeschrittenem hepatozellulärem Karzinom

Einschlusskriterien:

Um sich für die Immatrikulation zu qualifizieren, müssen alle folgenden Kriterien erfüllt sein:

1. Bereit und in der Lage, vor der Durchführung studienspezifischer Verfahren eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
2. Alter ≥ 18 Jahre.

3. Histologische oder radiologische Diagnose eines fortgeschrittenen (inoperablen oder metastasierten) HCC mit Child-Pugh A- oder Child-Pugh B7-Zirrhose:

   1. Die Diagnose des HCC wird gemäß den Richtlinien der European Association for the Study of the Liver-European Organization for Research and Treatment of Cancer Clinical Practice (EASL EASL-EORTC CPG) und gemäß den sukzessiven Änderungen der American Association for the Study of gestellt Praxisleitlinien für Lebererkrankungen (AASLD).
   2. Pathologische Diagnosen von HCC werden gemäß den Kriterien der Internationalen Arbeitsgruppe gestellt.
4. Ist kein Kandidat für lokale Therapien, einschließlich Lebertransplantation, Tumorablation, transarterielle Embolisation oder Resektion.
5. Es ist keine bekannte, von der FDA zugelassene Therapie verfügbar, die das Überleben voraussichtlich um mehr als 3 Monate verlängert.
6. ECOG-Leistungsstatus ≤ 2.
7. Hat eine messbare oder auswertbare Krankheit gemäß RECIST v1.1.
8. Lebenserwartung von ≥ 12 Wochen.

9. Hat sich von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Chemotherapien, Immuntherapien oder Strahlentherapien erholt:

   • Myelosuppressive Chemotherapie: Mindestens 3 Wochen seit Abschluss (6 Wochen für Nitrosoharnstoff)
   • Biologikum (Antineoplastikum): Mindestens 7 Tage seit Abschluss der Therapie mit einem Biologikum.
   • Bestrahlung (XRT): ≥ 1 Woche muss seit vorheriger palliativer XRT bis zu Nicht-Zielläsionen vergangen sein.
10. Unverträglichkeit der Erstlinienbehandlung mit Sorafenib (z. B. inakzeptable Toxizität), Tumorprogression unter Sorafenib, Patientenpräferenz, Sorafenib abzusetzen und für eine alternative Therapie/Studie, oder Patientenpräferenz, auf Sorafenib für eine alternative Therapie/Studie zu verzichten.

11. Angemessene Knochenmarkfunktion Definiert für alle Probanden (einschließlich Status nach SCT):

    • Periphere absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1000/mm3
    • Thrombozytenzahl ≥ 50.000/mm3
    • Hämoglobin ≥ 8,0 g/dl (kann Transfusionen erhalten)

12. Angemessene Nierenfunktion definiert als:

    • Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x ULN der Institution (Obergrenze des Normalwerts) oder
    • Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min

13. Angemessene Leber- und Pankreasfunktion definiert als:

    • Gesamtbilirubin ≤ 2,0 x Obergrenze des Normalwertes und
    • ALT oder AST ≤ 5 x Obergrenze des Normalwerts und
    • Albumin ≥ 2 g/dl

14. Angemessene Funktion des zentralen Nervensystems, definiert als:

    • Patienten mit Anfallsleiden können aufgenommen werden, wenn sie mit Antikonvulsiva behandelt werden und die Anfälle gut unter Kontrolle sind.

15. Weibliche Probanden sind zur Teilnahme an der Studie berechtigt, wenn sie entweder:

    1. Nicht gebärfähiges Potenzial (d. h. physiologisch unfähig, schwanger zu werden), einschließlich jeder Frau, die:

       • Hatte eine Hysterektomie, oder
       • Hatte eine bilaterale Ovarektomie, oder
       • Hatte eine bilaterale Tubenligatur, oder
       • Ist postmenopausal (zeigt das vollständige Ausbleiben der Menstruation für mehr als oder gleich 1 Jahr).

       ODER

    2. Im gebärfähigen Alter, hat einen negativen Serum-Schwangerschaftstest beim Screening und stimmt einem der folgenden Verhütungsmittel zu:

       • Ein Intrauterinpessar (IUP) mit einer dokumentierten Ausfallrate von weniger als 1 % pro Jahr.
       • Vasektomieter Partner, der vor dem Eintritt des Subjekts steril ist und der einzige Sexualpartner dieser Frau ist.
       • Vollständige Abstinenz vom Geschlechtsverkehr für 14 Tage vor der Exposition gegenüber dem Prüfpräparat, während der klinischen Studie und für mindestens 14 Tage nach der letzten Dosis des Prüfpräparats.
       • Verhütung mit doppelter Barriere, definiert als Kondom mit spermizidem Gelee, Schaum, Zäpfchen oder Film; ODER Diaphragma mit Spermizid; ODER Kondom für Männer und Diaphragma.
16. Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Studie eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden

Ausschlusskriterien:

1. Hirnmetastasen oder Rückenmarkskompression, es sei denn, die Behandlung wurde mindestens 4 Wochen vor Studienbeginn abgeschlossen, und ohne Steroidbehandlung für mindestens 4 Wochen stabil.
2. Hinweise auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen [z. B. instabile oder unkompensierte Atmung, Herz (einschließlich lebensbedrohlicher Arrhythmien)].
3. Ungelöste Toxizität ≥ CTCAE-Grad 2 von einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie (falls zutreffend), es sei denn, es wurde vereinbart, dass der Patient nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor aufgenommen werden kann.

4. Vorliegen einer Herzinsuffizienz, definiert als:

   • QTc-Verlängerung definiert als QTc ≥ 480 ms durch EKGs; ODER
   • Vorgeschichte von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich Herzinsuffizienz, die den Definitionen der Klassen III und IV der New York Hearth Association (NYHA) entsprechen; ODER
   • Vorgeschichte von Myokardinfarkt/aktiver ischämischer Herzkrankheit innerhalb eines Jahres nach Studieneintritt; ODER
   • unkontrollierte Rhythmusstörungen; ODER
   • schlecht kontrollierte Angina.
5. Teilnahme an einer Studie eines Prüfarztes innerhalb der letzten 30 Tage.
6. Schwangere oder stillende Frauen.
7. Großvolumige Peritoneal- oder Pleuraergüsse, die häufiger als alle 14 Tage eine Punktion erfordern. Mittelschwerer bis schwerer Aszites.
8. Schlecht kontrollierte oder refraktäre (Grad 3-4) hepatische Enzephalopathie.
9. Anamnese anderer bösartiger Erkrankungen außer kurativ entferntem Karzinom in situ des Gebärmutterhalses, nicht-melanozytärem Hautkrebs oder oberflächlichem Blasenkrebs oder anderen soliden Tumoren, die kurativ ohne Anzeichen einer Erkrankung für ≥ 5 Jahre behandelt wurden. Andere Fälle werden überprüft und möglicherweise zugelassen, wenn sie mit Medical Monitor besprochen und von Medical Monitor genehmigt werden.
10. Patienten, die therapeutische Dosen von Warfarin erhalten. Lovenox ist erlaubt.
11. Kriterien für Bluthochdruck: Blutdruck größer als 170/90 oder 2 SD vom Normalwert, basierend auf dem Alters- und Gewichtsnomogramm bei 3 separaten Messungen. Unkontrolliertes HTN.
12. Jeder gleichzeitige Zustand, der es nach Ansicht des Prüfarztes für den Probanden unerwünscht macht, an dieser Studie teilzunehmen, oder der die Einhaltung des Protokolls gefährden würde.