Magnésium Saroglitazar pour le traitement de la cholangite biliaire primitive (EPICS-III)

Critère d'intégration:

1. Hommes ou femmes, entre 18 et 75 ans, tous deux inclus au moment du dépistage.

2. Sujets sous acide ursodésoxycholique (UDCA) pendant au moins 12 mois à une dose thérapeutique (au moins 13 mg/kg par jour) et une dose stable pendant 6 mois avant la visite de dépistage et ayant une ALP ≥ 1,67 x LSN.

   OU Sujets incapables de tolérer l'UDCA et n'ayant pas reçu d'UDCA pendant au moins 3 mois avant la date de dépistage et ayant une ALP ≥ 1,67 x LSN.

3. Antécédents de diagnostic confirmé de CBP, selon les directives de pratique de l'American Association for the Study of Liver Disease [AASLD] et de l'European Association for Study of the Liver [EASL], comme en témoigne la présence d'au moins ≥ 2 des 3 facteurs diagnostiques suivants :

   1. Antécédents de taux élevés d'ALP pendant au moins 6 mois avant le dépistage
   2. Les sujets doivent avoir un titre positif d'anticorps anti-mitochondriaux (AMA) OU si l'AMA est négatif ou à faible titre (< 1:80), alors les sujets doivent avoir des anticorps spécifiques PBC (anti-GP210 et/ou anti-SP100 et/ou anticorps dirigés contre les composants majeurs de M2 ​​[PDC-E2, complexe 2-oxo-glutaric acid déshydrogénase])
   3. Biopsie hépatique compatible avec la CBP
4. ALP ≥ 1,67 x LSN aux deux visites 1 et 2 et avec une variance < 30 % entre les niveaux de la visite 1 à la visite 2
5. Bilirubine totale < 2 x LSN au dépistage (visite 1)
6. Doit fournir un consentement éclairé écrit et accepter de se conformer au protocole d'essai

Critère d'exclusion:

1. Consommation de 2 verres d'alcool standard par jour si un homme et 1 verre d'alcool standard par jour si une femme pendant au moins 3 mois consécutifs (12 semaines consécutives) dans les 5 ans précédant le dépistage (Remarque : 1 unité = 12 onces de bière, 4 onces de vin ou 1 once de spiritueux/d'alcool fort).

2. Antécédents ou présence d'autres maladies hépatiques concomitantes lors du dépistage :

   1. Infection chronique par le virus de l'hépatite B ou C (VHB, VHC). (Remarque : Cependant, si le sujet a été traité pour l'infection par le VHC et a été guéri pendant plus de 2 ans à compter du dépistage, ces sujets peuvent être inscrits à l'étude)
   2. Cholangite sclérosante primitive (CSP).
   3. Maladie alcoolique du foie.

   4. Hépatite auto-immune (AIH) indiquant une CBP avec syndrome de chevauchement.

      Remarque : Les critères de Paris sont couramment utilisés pour définir la présence de CBP avec des caractéristiques d'AIH et ont été approuvés par l'EASL et l'AASLD. Selon ces critères, un diagnostic peut être posé chez un patient atteint de CBP comme suit :

      Au moins deux des éléments suivants :

      I. ALP > 2 x LSN ou GGT > 5 x LSN. II. AMA > 1h40. III. Lésion floride des voies biliaires en histologie. ET

      Au moins deux des trois fonctionnalités suivantes :

      I. ALT > 5 x LSN. II. Taux sériques d'immunoglobuline G> 2 x LSN ou auto-anticorps musculaires lisses positifs.

      III. Hépatite d'interface modérée à sévère sur l'histologie.

   5. Hémochromatose.
   6. Stéatohépatite non alcoolique (NASH) sur biopsie historique.
3. Cirrhose avec complications, y compris antécédents ou présence de : péritonite bactérienne spontanée, carcinome hépatocellulaire, encéphalopathie, grandes varices œsophagiennes connues ou antécédents de saignement variqueux et actif ou antécédents de syndrome hépatorénal au moment du dépistage.
4. Cirrhose compensée cliniquement silencieuse (au moment du dépistage), définie comme (a) contour nodulaire du foie par imagerie abdominale avec au moins un signe de dysfonctionnement hépatique (> LSN INR ou < LIN albumine sérique) ; ou (b) INR prolongé (> LSN) et albumine diminuée (< LLN); ou (c) numération plaquettaire LSN ou albumine sérique < LLN.
5. Conditions médicales qui peuvent entraîner des augmentations non hépatiques de l'ALP (par exemple, la maladie de Paget) ou qui peuvent réduire l'espérance de vie à < 2 ans, y compris les cancers connus.
6. Utilisation de thiazolidinediones ou de fibrates (dans les 12 semaines précédant le dépistage).
7. Utilisation d'acide obéticholique (OCA), d'azathioprine, de cyclosporine, de méthotrexate, de mycophénolate, de pentoxifylline, de budésonide et d'autres corticostéroïdes systémiques (Remarque : la dose de prednisone ne doit pas dépasser 10 mg par jour ); médicaments potentiellement hépatotoxiques (y compris l'α-méthyl-dopa, l'acide valproïque sodique, l'isoniazide ou la nitrofurantoïne) (dans les 12 semaines précédant le dépistage).
8. Utilisation de médicaments qui sont des inhibiteurs/substrats connus du CYP2C8 dans les 4 semaines précédant le dépistage (voir l'annexe 7 pour la liste des inhibiteurs/substrats connus du CYP2C8).
9. Antécédents de chirurgie intestinale (chirurgie gastro-intestinale [bariatrique] au cours de l'année précédente ou en cours d'évaluation pour une chirurgie gastro-intestinale (chirurgie bariatrique pour l'obésité, résection étendue de l'intestin grêle) ou une greffe orthotopique du foie (OLT) ou répertorié pour l'OLT.
10. Diabète sucré de type 1.

11. Maladie cardiovasculaire instable, y compris :

    1. Angine instable (c.-à-d. symptômes nouveaux ou aggravés d'une maladie coronarienne au cours des 12 semaines précédant le dépistage et tout au long de la période de dépistage), syndrome coronarien aigu au cours des 24 semaines précédant le dépistage et tout au long de la période de dépistage, infarctus aigu du myocarde au cours des 12 semaines précédant dépistage et tout au long de la période de dépistage ou une insuffisance cardiaque de classe New York Heart Association (III - IV) ou une aggravation de l'insuffisance cardiaque congestive, ou une intervention coronarienne, dans les 24 semaines précédant le dépistage et tout au long de la période de dépistage.
    2. Antécédents/troubles du rythme cardiaque instables actuels.
    3. Hypertension non contrôlée au dépistage.
    4. AVC ou accident ischémique transitoire dans les 24 semaines précédant le dépistage.
12. Antécédents d'hémorragie intracrânienne, de malformation artério-veineuse, de trouble de la coagulation, de troubles de la coagulation ou de tests sanguins de dépistage qui, de l'avis de l'investigateur, indiquent une coagulabilité altérée (par exemple, PT, INR, aPTT) lors du dépistage.

13. Un trouble thyroïdien incontrôlé

    1. Hyperthyroïdie non maîtrisée : définie comme tout antécédent d'hyperthyroïdie qui n'a pas été traitée avec de l'iode radioactif et/ou une intervention chirurgicale ou qui a été traitée avec de l'iode radioactif et/ou une intervention chirurgicale, mais qui a nécessité l'utilisation continue ou intermittente d'inhibiteurs de la synthèse des hormones thyroïdiennes ( c'est-à-dire méthimazole ou propylthiouracile) dans les 24 semaines précédant le dépistage.
    2. Hypothyroïdie non contrôlée : définie comme le début d'un traitement hormonal substitutif thyroïdien ou l'ajustement de la dose du traitement substitutif dans les 12 semaines précédant le dépistage.
14. Antécédents de myopathies ou preuve de maladie musculaire active démontrée par CPK ≥ 5 x LSN lors du dépistage.
15. Sujets dont l'ALT, l'AST ou l'ALP dépasse de plus de 50 % lors de la lecture de la visite 2 par rapport à la visite 1. la valeur sera mesurée (dans un délai de 1 à 2 semaines) pour évaluer la tendance. Si la troisième valeur montre une augmentation continue ≥ 10 %, le sujet est alors considéré comme inéligible pour la randomisation.

16. L'une des valeurs de laboratoire suivantes lors du dépistage :

    1. Plaquettes < 100 × 109/L
    2. Albumine < 3,2 g/dL
    3. DFGe < 60 mL/min/1,73 m2
    4. ALP > 10 x LSN
    5. ALT ou AST > 250 U/L
17. Participation à une autre étude clinique interventionnelle et réception de tout autre médicament expérimental (dans les 12 semaines précédant la randomisation jusqu'à la fin de l'étude).
18. Antécédents de malignité au cours des 5 dernières années et/ou de néoplasme actif à l'exception d'un cancer de la peau superficiel non mélanique résolu.
19. Contre-indications au magnésium de Saroglitazar ou a des conditions affectant la capacité d'évaluer les effets du magnésium de Saroglitazar.
20. Allergie, sensibilité ou intolérance connue au médicament à l'étude, au comparateur ou aux ingrédients de la formulation.

21. Exclusions liées à la grossesse, y compris :

    1. Femme enceinte/allaitante (y compris test de grossesse positif lors du dépistage).
    2. Femmes et hommes fertiles, SAUF si vous utilisez des méthodes contraceptives efficaces (comme un dispositif intra-utérin ou une autre méthode de contraception mécanique avec préservatif ou diaphragme et spermicide) tout au long de l'étude. Pour les sujets masculins, des mesures de contraception (préservatif et spermicide) doivent être prises pendant l'étude, soit par le participant masculin, soit par sa partenaire féminine. (Remarque : les femmes inscrites doivent autrement être stérilisées chirurgicalement pendant au moins 24 semaines avant le dépistage ou après la ménopause, défini comme 52 semaines sans règles sans autre cause médicale ou après une abstinence sexuelle.)
22. Antécédents ou autre preuve de maladie grave ou de toute autre condition qui rendrait le sujet, de l'avis de l'investigateur, inapte à l'étude (telle qu'une maladie psychiatrique mal contrôlée, le VIH, une maladie coronarienne ou des affections gastro-intestinales actives susceptibles d'interférer avec absorption de médicaments).