Une étude pour évaluer l'innocuité et l'efficacité du Vactosertib et de l'Imatinib chez les patients atteints d'une tumeur desmoïde avancée
Une étude ouverte multicentrique de phase 1b/2a pour évaluer l'innocuité, la tolérance, la pharmacocinétique et l'activité antitumorale du Vactosertib en association avec l'imatinib chez des patients atteints d'une tumeur desmoïde avancée (fibromatose agressive)
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
La tumeur desmoïde (fibromatose agressive) est un néoplasme mésenchymateux associé à des mutations, entraînant une activation transcriptionnelle médiée par la caténine. Il est composé d'une prolifération clonale de cellules mésenchymateuses ressemblant à des fibroblastes, survenue sporadiquement ou dans le cadre d'une polypose adénomatosique familiale. Cette tumeur a un taux de récidive local élevé après exérèse complète (~40%). Par conséquent, bien que dépourvus de capacité métastatique, les patients présentent des récidives répétées accompagnées d'une morbidité sévère. Divers traitements systémiques utilisant des AINS, des agents cytotoxiques (doxorubicine et vinblastine), des agents biologiques (tamoxifène, interféron à faible dose) et des inhibiteurs de la tyrosine kinase (imatinib) sont recommandés avec une activité modeste. Parmi eux, l'imatinib a montré une activité prometteuse et a été approuvé comme traitement standard pour la tumeur desmoïde. Cependant, il y a toujours une réponse modeste (réponses de 10 à 15 %) et une stratégie de combinaison supplémentaire est justifiée pour améliorer l'efficacité antitumorale.
La famille de cytokines du facteur de croissance transformant-β (TGF-β) compte 33 membres chez l'homme, y compris les isoformes du TGF-β, les activines, les protéines morphogénétiques osseuses (BMP) et les facteurs de croissance et de différenciation (GDF). Ces facteurs régulent la croissance, la survie, la différenciation et la migration des cellules et jouent un rôle important au cours du développement embryonnaire et dans le contrôle de l'homéostasie des tissus adultes. Au cours de la cancérogenèse, le TGF-β a un double rôle ; initialement, il supprime la tumorigenèse en induisant un arrêt de la croissance et en favorisant l'apoptose, cependant, dans les cancers avancés, où le TGF-β est souvent surexprimé. En outre, le pan-cancer TCGA (l'atlas du génome du cancer) a également démontré une expression élevée de la signature sensible au TGF-β dans la tumeur desmoïde. En ce qui concerne l'association, le TEW-7197 (vactosertib), un inhibiteur du TGF-β et l'imatinib ont démontré un effet synergique in vitro et sur le modèle de xénogreffe. Par rapport à l'imatinib seul, l'administration d'imatinib plus vactosertib à des souris a significativement retardé la rechute de la maladie et prolongé la survie. Ensemble, ces résultats indiquent que le vactosertib pourrait être un candidat prometteur pour une nouvelle stratégie thérapeutique.
Sur la base du contexte, l'inhibition du TGF-β en tant que cible thérapeutique potentielle pour la tumeur desmoïde et a des implications importantes pour le développement clinique. Par conséquent, l'investigateur conduira l'essai de phase II du vactosertib en association avec l'imatinib dans la tumeur desmoïde.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
-
-
-
Seoul, Corée, République de, 03722
- Severance Hospital, Yonsei University Health System
-
-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Tumeur desmoïde histologiquement confirmée (fibromatose agressive) non disponible pour un traitement local (résection chirurgicale ou radiothérapie)
- Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group de 0-1
- Lésion mesurable (RECIST 1.1.)
- Résultats de laboratoire adéquats
- Tous les patients doivent être en mesure de fournir une biopsie de la tumeur nouvellement acquise lors du dépistage (de préférence) ou de fournir un échantillon de tumeur disponible prélevé ≤ 3 ans avant le dépistage.
Patients avec une fonction organique suffisante selon les résultats de laboratoire
- Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL
- Neutrophiles ≥ 1000 /µL
- Plaquettes ≥ 75 000/µL
- Bilirubine totale ≤ 1,5 × UNL (limite normale supérieure) : pour les patients présentant des métastases hépatiques, ≤ 2
- Créatinine sérique ≤ 1,5 X LSN ou > 1,5 X Clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min pour les patients LSN (sur la base d'une analyse d'urine sur 24 heures ou des calculs de la formule de Cockroft-Gault)
- AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 × UNL ou ≤ 5,0 × UNL (pour les patients présentant des métastases hépatiques ou osseuses)
- Phosphatase alcaline (ALP) : ≤ 3,0 × UNL ou ≤ 5,0 × UNL (pour les patients présentant des métastases hépatiques ou osseuses)
6. Tous les patients doivent être en mesure de fournir une biopsie de la tumeur nouvellement acquise lors du dépistage (de préférence) ou de fournir un échantillon de tumeur disponible prélevé ≤ 3 ans avant le dépistage.
7. Les sujets doivent avoir une fraction d'éjection ≥ 50 % et aucun dysfonctionnement valvulaire cliniquement significatif
Critère d'exclusion:
- Patient ayant déjà été exposé à un inhibiteur du TGF-β
- Patient ayant subi une chimiothérapie, une radiothérapie ou une thérapie biologique dans les 2 semaines
- Toute toxicité chronique non résolue supérieure au grade 2 d'un traitement anticancéreux antérieur.
- A une infection active nécessitant un traitement systémique
- Maladie intercurrente non contrôlée, y compris insuffisance cardiaque congestive symptomatique (classe III/IV de la NYHA), hypertension non contrôlée (≥ 150/90 mmHg), angor instable ou infarctus du myocarde (≤ 6 mois avant le dépistage), arythmie cardiaque non contrôlée, valulopathie cardiaque
- Métastase du système nerveux central non contrôlée ou active et/ou méningite carcinomateuse
- Cirrhose du foie Child-Pugh B ou C
- Antécédents d'une autre tumeur maligne primaire.
- Patientes enceintes ou allaitantes ou patients masculins ou féminins en âge de procréer qui ne sont pas disposés à utiliser une contraception efficace depuis le dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière dose de produit expérimental (IP).
- Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur) dans les 28 jours précédant la première dose de produit expérimental (IP).
- Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant le premier produit expérimental (IP).
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
|---|---|
|
Expérimental: association vactosertib/imatinib
|
Phase 1 : Imatinib 400mg QD P q28jours Vactosertib 1 cohorte 200mg bid (J1-5, 8-12, 15-19, 22-26)
|
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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événement indésirable
Délai: 4 semaines
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pour évaluer la sécurité et la tolérance
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4 semaines
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le taux de bénéfice clinique a été déterminé à l'aide de RECIST 1.1
Délai: 16 semaines
|
évaluer l'activité antitumorale en déterminant la survie sans progression
|
16 semaines
|
Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimé)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Tumeurs, tissus conjonctifs et mous
- Tumeurs par type histologique
- Tumeurs
- Tumeurs, tissu conjonctif
- Tumeurs, tissu fibreux
- Fibrome
- Fibromatose, agressive
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Inhibiteurs d'enzymes
- Agents antinéoplasiques
- Inhibiteurs de protéine kinase
- Inhibiteurs de la tyrosine kinase
- Mésylate d'imatinib
- Vactosertib
Autres numéros d'identification d'étude
- 4-2018-0807
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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