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Étude de phase II testant la tolérance et l'efficacité du bosutinib chez les patients atteints de LMC en phase chronique (BODO)

28 juin 2017 mis à jour par: Prof. Dr. Dominik Wolf, University of Bonn

Étude de phase II multicentrique, ouverte et à un seul bras testant la tolérance et l'efficacité de l'administration progressive du bosutinib chez les patients atteints de LMC en phase chronique intolérants ou réfractaires à un traitement antérieur par l'imatinib, le nilotinib ou le dasatinib

Le bosutinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase de 2e génération qui a montré des résultats prometteurs de la première à la quatrième ligne de traitement chez les patients atteints de leucémie myéloïde chronique en phase chronique. La plupart des patients qui arrêtent le traitement par bosutinib le font en raison d'effets indésirables survenant peu après le début du traitement. Une étape dans le schéma posologique pourrait améliorer ces toxicités précoces. L'objectif de cette étude est donc de démontrer qu'une diminution temporaire de la dose de bosutinib en début de traitement peut aider à réduire ou à prévenir les effets secondaires tout en préservant l'efficacité.

Aperçu de l'étude

Statut

Inconnue

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Objectifs:

L'objectif de l'essai BODO est d'évaluer la tolérabilité et l'efficacité d'un concept de dosage progressif du bosutinib, inhibiteur double de la kinase SRC-ABL, chez les patients atteints de LMC-PC qui ont développé une intolérance ou un échec de traitement à l'Imatinib, Dasatinib ou Nilotinib thérapie en ligne.

Critère principal :

• Taux de toxicité gastro-intestinale (c.-à-d. incidence et sévérité des toxicités de grade 2 à 4) au cours des 6 premiers mois de traitement

Critères secondaires :

  • Tolérance (c'est-à-dire toutes les toxicités de grade, de grade 2 à 4 et de grade 3 et 4) aux mois 6, 12 et 24
  • Paramètres d'efficacité : CCyR, MMR, MR4 et MR4.5 taux à 3, 6, 12, 18 et 24 mois
  • Mesures des résultats rapportés par les patients (QoL)
  • Survie sans progression (PFS)
  • Survie globale (SG)
  • Le taux de mutations émergentes pendant le traitement par Bosutinib

Critères exploratoires liés aux sous-études :

Sous-étude de biologie vasculaire :

  • Effets d'un traitement antérieur sur le profil de risque vasculaire de base (c.-à-d. Nilotinib- vs Dasatinib-pré-traitement)
  • Substituts biologiques et cliniques des altérations vasculaires pendant le traitement par bosutinib au départ, mois 6, 12 et 24

Sous-étude pharmacocinétique (PK), pharmacodynamique (PD) et immunologie :

  • Corrélation de PK avec la réponse et la toxicité
  • Corrélation de PK avec PD (c.-à-d. changements phosphoprotéomiques) dans les populations de cellules immunitaires
  • Corrélation des changements de PD dans les populations de cellules immunitaires avec la réponse
  • Évaluation des effets du bosutinib sur la fréquence et le phénotype des cellules immunitaires
  • Évaluation si les modifications des cellules immunitaires induites par le bosutinib sont corrélées à la réponse

Séquençage ultra-profond de nouvelle génération (UD-NGS) et sous-étude des télomères :

  • Documentation de l'évolution ou de l'élimination des sous-clones pendant le traitement par bosutinib
  • Évaluation de la longueur des télomères dans les cellules leucémiques et non leucémiques en tant qu'indicateur pronostique de la profondeur et de la cinétique de réponse et de la tolérabilité du bosutinib

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Anticipé)

127

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Lieux d'étude

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

16 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Consentement éclairé écrit signé
  • Patients masculins ou féminins âgés de ≥ 18 ans
  • Statut de performance ECOG de 0 à 2
  • LMC en 1ère ou phase chronique tardive
  • Intolérant ou résistant au prétraitement avec l'un des ITK de 1ère ligne approuvés (Imatinib, Nilotinib ou Dasatinib). Un traitement par imatinib avant un traitement par ITK de 2e génération pendant un maximum de 6 semaines est autorisé.
  • Les patients doivent avoir une créatinine sérique ≤ 2 x LSN, SGOT/SGPT ≤ 3 x LSN, bilirubine totale ≤ 2 x LSN (sauf syndrome de Gilbert connu) et Lipase ≤ 1,5 x LSN
  • Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif effectué pendant la période de dépistage
  • Les patients masculins et féminins en âge de procréer doivent actuellement utiliser une méthode contraceptive hautement efficace et être disposés à continuer à l'utiliser tout au long de l'étude et pendant 6 mois après l'arrêt du médicament à l'étude.

Critère d'exclusion:

  • Hypersensibilité au bosutinib ou à d'autres composants du médicament
  • Preuve de caractéristiques de phase accélérée (AP) ou blastique (BC) à tout moment avant l'inclusion
  • Patients atteints de LMC négative pour BCR-ABL
  • Patients ayant reçu de l'imatinib pendant plus de 6 semaines avant le début d'un ITK de 2e génération (nilotinib ou dasatinib)
  • Patients porteurs d'une mutation T315I ou V299L connue
  • Médicaments concomitants connus pour être de puissants inducteurs ou inhibiteurs de l'isoenzyme P450 CYP3A4
  • Antécédents de pancréatite, maladie inflammatoire de l'intestin nécessitant un traitement immunosuppresseur systémique ou topique au cours des 12 derniers mois

  • Fonction cardiaque altérée, y compris l'un des éléments suivants :

    1. Antécédents ou présence de bloc de branche gauche complet, bloc de branche droit plus hémibloc antérieur gauche, bloc bifasciculaire dans l'ECG de dépistage
    2. Sous-décalage du segment ST > 1 mm dans 2 dérivations ou plus et/ou inversions de l'onde T dans 2 dérivations contiguës ou plus dans l'ECG de dépistage
    3. Syndrome du QT long congénital
    4. QTc> 450 msec dans l'ECG de dépistage
    5. Médicaments concomitants allongeant l'intervalle QT
    6. Antécédents ou présence de tachyarythmies ventriculaires ou auriculaires significatives dans l'ECG de dépistage
    7. Antécédents ou présence de bradycardie au repos cliniquement significative (< 50 battements par minute)
    8. Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'inclusion
    9. Angor instable diagnostiqué ou traité au cours des 12 derniers mois
    10. Hypertension non contrôlée, antécédents d'hypertension labile
  • VIH connu et/ou hépatite virale active (hépatite B ou C). Le dépistage de l'hépatite B sera effectué lors du dépistage. Les patients ayant des antécédents d'hépatite B avec un ADN du VHB négatif peuvent être inclus lors de l'utilisation d'une prophylaxie antivirale
  • Autres tumeurs malignes au cours des 3 dernières années, à l'exception d'un carcinome du col de l'utérus ou d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau correctement traité
  • Traitement avec un autre produit expérimental au cours de cette étude ou au cours des 30 derniers jours précédant le début de l'étude, à l'exception du traitement par l'interféron alpha dans le cadre du protocole TIGER (LMC V), qui doit être arrêté au moins 7 jours avant l'entrée dans l'étude
  • Toute circonstance au moment de l'entrée dans l'étude qui empêcherait l'achèvement de l'étude ou le suivi requis interdit l'inclusion dans cette étude
  • Le patient ne doit avoir aucune infection bactérienne, virale ou fongique active lors du dépistage
  • Le patient ne doit pas avoir de dysfonctionnement cérébral grave et/ou d'incapacité légale
  • Conditions qui interfèrent avec le traitement de l'étude à la discrétion de l'investigateur
  • Femmes enceintes ou allaitantes

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Bosutinib
Médicament : Bosulif 100 mg ou 500 mg comprimés étape dans le schéma posologique
Médicament: Bosulif
Les patients commenceront avec le niveau de dose 1 (300 mg une fois par jour) de bosutinib. Si les patients ne présentent aucune toxicité ou seulement une toxicité G1, leur dose sera d'abord augmentée au niveau de dose 2 (400 mg une fois par jour), puis au niveau de dose 3 (500 mg une fois par jour). La dose ne sera pas augmentée au-delà de 500 mg, qui est la dose recommandée par le résumé des informations sur le produit. Si les patients présentent une toxicité G2, le médicament à l'étude sera poursuivi à la même dose. Chez les patients présentant des toxicités G3 ou G4, le traitement sera suspendu jusqu'à ce que la toxicité soit résolue.
Autres noms:
  • Bosutinib

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Taux de toxicité gastro-intestinale (c.-à-d. incidence et gravité des toxicités de grade 2 à 4)
Délai: dans les 6 premiers mois de traitement
calcul du taux d'incidence de la toxicité gastro-intestinale de grade 2 à 4 avec et sans égard à la causalité
dans les 6 premiers mois de traitement

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Tolérance globale (c'est-à-dire tous les grades, les toxicités de grade 2 à 4 et de grade 3 et 4)
Délai: aux mois 6, 12 et 24
En dehors de la toxicité gastro-intestinale de grade 2 à 4, la survenue d'une toxicité sera analysée de manière générale. Cela concerne la toxicité de tous les grades, les grades 2 à 4 et les grades 3 à 4 (NCI CTCAE v4.0).
aux mois 6, 12 et 24
Réponse moléculaire mesurée par les paramètres d'efficacité
Délai: aux mois 3, 6, 12, 18 et 24
Évaluation de CCyR, MMR, MR4 et MR4.5 après ponction et biopsie de moelle osseuse
aux mois 3, 6, 12, 18 et 24
Mesures des résultats rapportés par les patients (QoL)
Délai: aux mois 3 et 6
L'EORTC QLQ-CML30 sera noté selon les guides de l'utilisateur respectifs.
aux mois 3 et 6
Survie sans progression (PFS)
Délai: aux mois 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 et 24
La progression sera évaluée selon le calendrier de visite à chaque visite.
aux mois 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 et 24
Survie globale (SG)
Délai: aux mois 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 et 24
La survie sera évaluée selon le calendrier de visite à chaque visite.
aux mois 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 et 24
Le taux de mutations émergentes pendant le traitement par Bosutinib
Délai: aux mois 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 et 24
Le taux et le type de mutations seront décrits. Le taux sera donné en pourcentage de patients développant des mutations.
aux mois 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 et 24

Autres mesures de résultats

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Sous-étude de biologie vasculaire : analyse des facteurs de risque vasculaires et métaboliques cliniques et de laboratoire
Délai: ligne de base, aux mois 6, 12 et 24
L'indice cheville-bras (ABI) sera évalué de manière prospective, suivi de l'analyse de divers biomarqueurs de lésions vasculaires
ligne de base, aux mois 6, 12 et 24
Sous-étude pharmacocinétique (PK), pharmacodynamique (PD)
Délai: au jour 1, mois 1, 2, 3, 12, 18, 24
Il est prévu d'analyser séquentiellement les paramètres PK en prélevant du sérum à partir de PB et de la technologie HPLC-MS/MS ultérieure. La pharmacodynamique dans différents compartiments sera analysée par cytométrie en flux d'échantillons de PB et de BM.
au jour 1, mois 1, 2, 3, 12, 18, 24
Sous-étude sur les télomères
Délai: aux mois 1, 2, 3, 12 et 24
Évaluation de la longueur des télomères dans les cellules normales et leucémiques en tant que nouveau biomarqueur potentiel pour le pronostic, prédiction de la réponse sous bosutinib
aux mois 1, 2, 3, 12 et 24
Séquençage ultra-profond de nouvelle génération (UD-NGS)
Délai: aux mois 1, 2, 3, 12 et 24
Documentation de l'évolution ou de l'élimination des sous-clones pendant le traitement par bosutinib
aux mois 1, 2, 3, 12 et 24
Évaluation des comorbidités des patients et corrélation avec la sous-étude du profil des effets secondaires indésirables de chaque patient
Délai: jusqu'à la fin des études, en moyenne 2 ans
Documentation du profil de comorbidité du patient à l'aide de 3 échelles de comorbidité différentes
jusqu'à la fin des études, en moyenne 2 ans
Mécanismes de transport du bosutinib et mécanismes de la sous-étude sur la diarrhée
Délai: tous les 14 jours mois 1-3
Enquête sur le rôle de la voie 5-HT dans la direction de la diarrhée induite par le bosutinib par évaluation des niveaux de 5-HT et de certaines cytokines et analyse génétique, y compris SNP et GWAS
tous les 14 jours mois 1-3

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

University of Bonn

Collaborateurs

Pfizer
RWTH Aachen University
Ludwig-Maximilians - University of Munich
Heidelberg University
University of Jena

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Dominik GF Wolf, Prof. Dr., University of Bonn Medical Faculty
  • Chaise d'étude: Brümmendorf H Tim, Prof. Dr., University of Aachen Medical Faculty

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 mars 2016

Achèvement primaire (Anticipé)

1 octobre 2019

Achèvement de l'étude (Anticipé)

1 octobre 2019

Dates d'inscription aux études

Première soumission

29 mai 2017

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

28 juin 2017

Première publication (Réel)

2 juillet 2017

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

2 juillet 2017

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

28 juin 2017

Dernière vérification

1 juin 2017

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • MED3-201401-BODO
  • 2014-005531-13 (Numéro EudraCT)

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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