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Estudio de fase II que prueba la tolerabilidad y la eficacia de bosutinib en pacientes con LMC en fase crónica (BODO)

28 de junio de 2017 actualizado por: Prof. Dr. Dominik Wolf, University of Bonn

Estudio de fase II, multicéntrico, abierto, de un solo brazo, que prueba la tolerabilidad y la eficacia de la dosificación escalonada de bosutinib en pacientes con LMC en fase crónica intolerantes o refractarios a la terapia previa con imatinib, nilotinib o dasatinib

Bosutinib es un inhibidor de la tirosina quinasa de segunda generación que ha mostrado resultados prometedores desde el tratamiento de primera hasta la cuarta línea en pacientes con leucemia mielógena crónica en fase crónica. La mayoría de los pacientes que interrumpen el tratamiento con bosutinib lo hacen debido a los efectos secundarios que se producen poco después de iniciar el tratamiento. Un paso en el esquema de dosificación podría mejorar estas toxicidades tempranas. Por lo tanto, el objetivo de este estudio es demostrar que la reducción temporal de la dosis de bosutinib durante el tratamiento temprano puede ayudar a reducir o prevenir los efectos secundarios al tiempo que conserva la eficacia.

Descripción general del estudio

Estado

Desconocido

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

Objetivos:

El objetivo del ensayo BODO es evaluar la tolerabilidad y la eficacia de un concepto de dosificación escalonada del inhibidor dual de la cinasa SRC-ABL Bosutinib en pacientes con LMC en fase crónica que desarrollaron intolerancia o fracaso del tratamiento con imatinib, dasatinib o nilotinib previos como primer tratamiento. terapia de línea.

Variable principal:

• Tasa de toxicidad GI (es decir, incidencia y gravedad de las toxicidades de grado 2 a 4) dentro de los primeros 6 meses de tratamiento

Puntos finales secundarios:

  • Tolerabilidad (es decir, todos los grados, toxicidades de grado 2 a 4 y de grado 3 y 4) a los 6, 12 y 24 meses
  • Parámetros de eficacia: tasa de CCyR, MMR, MR4 y MR4.5 a los meses 3, 6, 12, 18 y 24
  • Medidas de resultado informadas por el paciente (QoL)
  • Supervivencia libre de progresión (PFS)
  • Supervivencia global (SG)
  • La tasa de mutaciones emergentes durante el tratamiento con bosutinib

Criterios de valoración exploratorios vinculados a subestudios:

Subestudio de biología vascular:

  • Efectos de la terapia previa sobre el perfil de riesgo vascular inicial (es decir, Nilotinib- vs. Dasatinib-pretratamiento)
  • Sustitutos biológicos y clínicos de alteraciones vasculares durante el tratamiento con bosutinib al inicio del estudio, meses 6, 12 y 24

Subestudio de farmacocinética (PK), farmacodinámica (PD) e inmunología:

  • Correlación de PK con respuesta y toxicidad
  • Correlación de PK con PD (es decir, cambios fosfoproteómicos) en las poblaciones de células inmunitarias
  • Correlación de los cambios de la EP en las poblaciones de células inmunitarias con la respuesta
  • Evaluación de los efectos de bosutinib sobre la frecuencia y el fenotipo de las células inmunitarias
  • Evaluación de si los cambios de las células inmunitarias inducidos por bosutinib se correlacionan con la respuesta

Secuenciación ultra profunda de próxima generación (UD-NGS) y subestudio de telómeros:

  • Documentación de la evolución o eliminación de subclones durante el tratamiento con bosutinib
  • Evaluación de la longitud de los telómeros en células leucémicas y no leucémicas como indicador pronóstico de profundidad y cinética de respuesta y tolerabilidad de bosutinib

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Anticipado)

127

Fase

  • Fase 2

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Estudio Contacto

Ubicaciones de estudio

  • Alemania
      • Bonn, Alemania, 53127
        • Reclutamiento
        • University Hospital Bonn
        • Contacto:

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

16 años y mayores (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

Criterios de inclusión:

  • Consentimiento informado por escrito firmado
  • Pacientes masculinos o femeninos de ≥18 años
  • Estado funcional ECOG de 0 a 2
  • LMC en fase crónica 1 o tardía
  • Intolerante o resistente al pretratamiento con uno de los TKI de primera línea aprobados (imatinib, nilotinib o dasatinib). Se permite el tratamiento con imatinib antes del tratamiento con TKI de segunda generación durante un máximo de 6 semanas.
  • Los pacientes deben tener una creatinina sérica de ≤ 2 x ULN, SGOT/SGPT ≤ 3 x ULN, bilirrubina total ≤ 2 x ULN (excepto el síndrome de Gilbert conocido) y lipasa ≤ 1,5 x ULN
  • Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa realizada durante el período de selección.
  • Los pacientes masculinos y femeninos con potencial reproductivo deben usar actualmente un método anticonceptivo altamente efectivo y estar dispuestos a seguir usándolo durante todo el estudio y durante los 6 meses posteriores a la interrupción del fármaco del estudio.

Criterio de exclusión:

  • Hipersensibilidad frente a bosutinib u otros componentes del medicamento
  • Evidencia de características de fase acelerada (AP) o explosiva (BC) en cualquier momento antes de la inclusión
  • Pacientes con LMC BCR-ABL negativa
  • Pacientes que hayan recibido imatinib durante más de 6 semanas antes del inicio de TKI de segunda generación (nilotinib o dasatinib)
  • Pacientes con mutación T315I o V299L conocida
  • Medicamentos concomitantes conocidos por ser potentes inductores o inhibidores de la isoenzima CYP3A4 P450
  • Antecedentes de pancreatitis, enfermedad inflamatoria intestinal que requiere tratamiento inmunosupresor sistémico o tópico en los últimos 12 meses

  • Deterioro de la función cardíaca, incluyendo cualquiera de los siguientes:

    1. Antecedentes o presencia de bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo de rama derecha más hemibloqueo anterior izquierdo, bloqueo bifascicular en el ECG de detección
    2. Descenso del ST >1 mm en 2 o más derivaciones y/o inversión de la onda T en 2 o más derivaciones contiguas en el ECG de cribado
    3. Síndrome de QT largo congénito
    4. QTc > 450 mseg en el ECG de cribado
    5. Medicamentos concomitantes que prolongan el intervalo QT
    6. Antecedentes o presencia de taquiarritmias ventriculares o auriculares significativas en el ECG de cribado
    7. Antecedentes o presencia de bradicardia en reposo clínicamente significativa (< 50 latidos por minuto)
    8. Infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la inclusión
    9. Angina inestable diagnosticada o tratada durante los últimos 12 meses
    10. Hipertensión no controlada, antecedentes de hipertensión lábil
  • VIH conocido y/o hepatitis viral activa (hepatitis B o C). La prueba de detección de hepatitis B se realizará en la prueba. Los pacientes con antecedentes de hepatitis B con ADN del VHB negativo pueden incluirse cuando se utiliza profilaxis antiviral
  • Otras neoplasias malignas en los últimos 3 años, excepto carcinoma de cuello uterino o carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel tratados adecuadamente
  • Tratamiento con otro producto en investigación durante este estudio o durante los últimos 30 días antes del inicio del estudio, excepto el tratamiento con Interferón alfa dentro del protocolo TIGER (CML V), que debe suspenderse al menos 7 días antes del ingreso al estudio
  • Cualquier circunstancia en el momento del ingreso al estudio que impida la finalización del estudio o el seguimiento requerido prohíbe la inclusión en este estudio.
  • El paciente no debe tener ninguna infección bacteriana, viral o fúngica activa en el momento de la selección.
  • El paciente no debe tener disfunción cerebral severa y/o incapacidad legal
  • Condiciones que interfieren con el tratamiento del estudio a discreción del investigador
  • Mujeres que están embarazadas o amamantando

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: N / A
  • Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Bosutinib
Medicamento: Bosulif 100 mg o 500 mg comprimidos paso en el esquema de dosificación
Droga: Bosulif
Los pacientes comenzarán con el nivel de dosis 1 (300 mg una vez al día) de bosutinib. Si los pacientes no experimentan ninguna toxicidad o solo toxicidad G1, se les aumentará la dosis primero al nivel de dosis 2 (400 mg una vez al día) y luego al nivel de dosis 3 (500 mg una vez al día). La dosis no se incrementará por encima de 500 mg, que es la dosis recomendada en el resumen de información del producto. Si los pacientes experimentan toxicidad G2, el fármaco del estudio se continuará con el mismo nivel de dosis. En pacientes con toxicidades G3 o G4, la terapia se suspenderá hasta que la toxicidad se resuelva a
Otros nombres:
  • Bosutinib

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Tasa de toxicidad GI (es decir, incidencia y gravedad de las toxicidades de grado 2 a 4)
Periodo de tiempo: dentro de los primeros 6 meses de tratamiento
cálculo de la tasa de incidencia de toxicidad GI de grado 2 a 4 con y sin relación con la causalidad
dentro de los primeros 6 meses de tratamiento

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Tolerabilidad general (es decir, toxicidades de todos los grados, grados 2 a 4 y grados 3 y 4)
Periodo de tiempo: al mes 6, 12 y 24
Aparte de la toxicidad GI de grado 2 a 4, se analizará la aparición de toxicidad en general. Esto se refiere a todos los grados de toxicidad, toxicidad de 2 a 4 grados y de 3 a 4 grados (NCI CTCAE v4.0).
al mes 6, 12 y 24
Respuesta molecular medida por parámetro de eficacia
Periodo de tiempo: al mes 3, 6, 12, 18 y 24
Clasificación de CCyR, MMR, MR4 y MR4.5 después de la aspiración y biopsia de médula ósea
al mes 3, 6, 12, 18 y 24
Medidas de resultado informadas por el paciente (QoL)
Periodo de tiempo: en el mes 3 y 6
El EORTC QLQ-CML30 se calificará de acuerdo con las respectivas guías del usuario.
en el mes 3 y 6
Supervivencia libre de progresión (PFS)
Periodo de tiempo: al mes 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 y 24
La progresión se evaluará de acuerdo con el programa de visitas en cualquier visita.
al mes 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 y 24
Supervivencia general (SG)
Periodo de tiempo: al mes 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 y 24
La supervivencia se evaluará de acuerdo con el programa de visitas en cualquier visita.
al mes 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 y 24
La tasa de mutaciones emergentes durante el tratamiento con bosutinib
Periodo de tiempo: al mes 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 y 24
Se describirá la tasa y el tipo de mutaciones. La tasa se dará como porcentaje de pacientes que desarrollan mutaciones.
al mes 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 y 24

Otras medidas de resultado

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Subestudio de biología vascular: análisis de factores de riesgo metabólicos y vasculares clínicos y de laboratorio
Periodo de tiempo: basal, a los 6, 12 y 24 meses
El Índice Tobillo-Braquial (ABI) se evaluará prospectivamente seguido de un análisis de varios biomarcadores de daño vascular
basal, a los 6, 12 y 24 meses
Subestudio farmacocinético (PK), farmacodinámico (PD)
Periodo de tiempo: en el día 1, meses 1, 2, 3, 12, 18, 24
Está previsto analizar secuencialmente los parámetros PK tomando suero de PB y posterior tecnología HPLC-MS/MS. Se analizará la farmacodinámica en diferentes compartimentos mediante citometría de flujo de muestras de PB y BM.
en el día 1, meses 1, 2, 3, 12, 18, 24
Subestudio de telómeros
Periodo de tiempo: en los meses 1, 2, 3, 12 y 24
Evaluación de la longitud de los telómeros en células normales y leucémicas como nuevo biomarcador potencial para el pronóstico, predicción de respuesta bajo bosutinib
en los meses 1, 2, 3, 12 y 24
Secuenciación ultra profunda de última generación (UD-NGS)
Periodo de tiempo: en los meses 1, 2, 3, 12 y 24
Documentación de la evolución o eliminación de subclones durante el tratamiento con bosutinib
en los meses 1, 2, 3, 12 y 24
Evaluación de las comorbilidades de los pacientes y correlación con el subestudio del perfil de efectos secundarios adversos de cada paciente
Periodo de tiempo: hasta la finalización de los estudios, un promedio de 2 años
Documentación del perfil de comorbilidad del paciente utilizando 3 escalas de comorbilidad diferentes
hasta la finalización de los estudios, un promedio de 2 años
Mecanismos de transporte de bosutinib y mecanismos de subestudio de diarrea
Periodo de tiempo: cada 14 días mes 1-3
Investigación del papel de la vía 5-HT en la dirección de la diarrea inducida por bosutinib mediante la evaluación de 5-HT y ciertos niveles de citocinas y análisis genético, incluidos SNP y GWAS
cada 14 días mes 1-3

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

University of Bonn

Colaboradores

Pfizer
RWTH Aachen University
Ludwig-Maximilians - University of Munich
Heidelberg University
University of Jena

Investigadores

  • Investigador principal: Dominik GF Wolf, Prof. Dr., University of Bonn Medical Faculty
  • Silla de estudio: Brümmendorf H Tim, Prof. Dr., University of Aachen Medical Faculty

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio

1 de marzo de 2016

Finalización primaria (Anticipado)

1 de octubre de 2019

Finalización del estudio (Anticipado)

1 de octubre de 2019

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

29 de mayo de 2017

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

28 de junio de 2017

Publicado por primera vez (Actual)

2 de julio de 2017

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

2 de julio de 2017

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

28 de junio de 2017

Última verificación

1 de junio de 2017

Más información

Términos relacionados con este estudio

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • MED3-201401-BODO
  • 2014-005531-13 (Número EudraCT)

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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