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Estudo de Fase II Testando a Tolerabilidade e a Eficácia de Bosutinibe em Pacientes com LMC em Fase Crônica (BODO)

28 de junho de 2017 atualizado por: Prof. Dr. Dominik Wolf, University of Bonn

Estudo de fase II multicêntrico, aberto, de braço único, testando a tolerabilidade e a eficácia da dosagem passo a passo de bosutinibe em pacientes com LMC em fase crônica intolerantes ou refratários à terapia anterior com imatinibe, nilotinibe ou dasatinibe

O bosutinibe é um inibidor de tirosina quinase de 2ª geração que mostrou resultados promissores desde a primeira até a quarta linha de tratamento em pacientes com leucemia mielóide crônica em fase crônica. A maioria dos pacientes descontinua o tratamento com Bosutinibe devido a efeitos colaterais que ocorrem logo após o início do tratamento. Uma etapa no esquema de dosagem poderia melhorar essas toxicidades precoces. O objetivo deste estudo, portanto, é demonstrar que a redução temporária da dose de Bosutinibe durante o tratamento precoce pode ajudar a reduzir ou prevenir os efeitos colaterais, preservando a eficácia.

Visão geral do estudo

Status

Desconhecido

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

Objetivos.

O objetivo do estudo BODO é avaliar a tolerabilidade e a eficácia de um conceito de dosagem passo a passo do inibidor duplo SRC-ABL quinase Bosutinib em pacientes com CP-CML que desenvolveram intolerância ou falha no tratamento com Imatinib, Dasatinib ou Nilotinib anteriores como primeiro terapia de linha.

Ponto final primário:

• Taxa de toxicidade GI (ou seja, incidência e gravidade de toxicidades de grau 2 a 4) nos primeiros 6 meses de tratamento

Pontos de extremidade secundários:

  • Tolerabilidade (ou seja, todas as toxicidades de grau, grau 2 a 4 e grau 3 e 4) no mês 6, 12 e 24
  • Parâmetros de eficácia: taxa de CCyR, MMR, MR4 e MR4,5 no mês 3, 6, 12, 18 e 24
  • Medidas de resultados relatados pelo paciente (QoL)
  • Sobrevida livre de progressão (PFS)
  • Sobrevida global (OS)
  • A taxa de mutações emergentes durante o tratamento com Bosutinibe

Parâmetros exploratórios vinculados a subestudos:

Subestudo de biologia vascular:

  • Efeitos da terapia anterior no perfil de risco vascular basal (ou seja, Nilotinib- vs. Dasatinib-pré-tratamento)
  • Substitutos biológicos e clínicos para alterações vasculares durante a terapia com Bosutinibe no início do estudo, meses 6, 12 e 24

Subestudo farmacocinético (PK), farmacodinâmico (PD) e imunológico:

  • Correlação de PK com resposta e toxicidade
  • Correlação de PK com PD (ou seja, alterações fosfoproteômicas) em populações de células imunes
  • Correlação de alterações de DP em populações de células imunes com resposta
  • Avaliação dos efeitos de Bosutinib na frequência e fenótipo de células imunes
  • Avaliação se as alterações induzidas por Bosutinibe nas células imunes se correlacionam com a resposta

Sequenciamento ultraprofundo de próxima geração (UD-NGS) e subestudo de telômeros:

  • Documentação da evolução ou eliminação do subclone durante o tratamento com Bosutinibe
  • Avaliação do comprimento dos telômeros em células leucêmicas e não leucêmicas como um indicador prognóstico para profundidade e cinética de resposta e tolerabilidade de Bosutinibe

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Antecipado)

127

Estágio

  • Fase 2

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Contato de estudo

Locais de estudo

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

16 anos e mais velhos (Adulto, Adulto mais velho)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Gêneros Elegíveis para o Estudo

Tudo

Descrição

Critério de inclusão:

  • Consentimento informado por escrito assinado
  • Pacientes do sexo masculino ou feminino com idade ≥18 anos
  • Status de desempenho ECOG de 0 a 2
  • LMC na 1ª fase ou fase crônica tardia
  • Intolerante ou resistente ao pré-tratamento com um dos TKIs de 1ª linha aprovados (Imatinib, Nilotinib ou Dasatinib). A terapia com imatinibe antes da terapia com TKI de 2ª geração por no máximo 6 semanas é permitida.
  • Os pacientes devem ter creatinina sérica ≤ 2 x LSN, SGOT/SGPT ≤ 3 x LSN, bilirrubina total ≤ 2 x LSN (exceto síndrome de Gilbert conhecida) e Lipase ≤ 1,5 x LSN
  • Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo realizado durante o período de triagem
  • Pacientes do sexo masculino e feminino com potencial reprodutivo devem usar atualmente um método contraceptivo altamente eficaz e estar dispostos a continuar a usá-lo durante o estudo e por 6 meses após a descontinuação do medicamento do estudo.

Critério de exclusão:

  • Hipersensibilidade a Bosutinib ou a outros componentes do medicamento
  • Evidência de características de fase acelerada (AP) ou fase blástica (BC) a qualquer momento antes da inclusão
  • Pacientes com LMC negativa para BCR-ABL
  • Pacientes que receberam Imatinibe por mais de 6 semanas antes do início do TKI de 2ª geração (tanto Nilotinibe quanto Dasatinibe)
  • Pacientes com mutação T315I ou V299L conhecida
  • Medicamentos concomitantes conhecidos por serem fortes indutores ou inibidores da isoenzima P450 CYP3A4
  • História de pancreatite, doença inflamatória intestinal requerendo terapia imunossupressora tópica ou sistêmica nos últimos 12 meses

  • Função cardíaca prejudicada, incluindo qualquer um dos seguintes:

    1. História ou presença de bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio do ramo direito mais hemibloqueio anterior esquerdo, bloqueio bifascicular no ECG de triagem
    2. Depressão ST > 1mm em 2 ou mais derivações e/ou inversão da onda T em 2 ou mais derivações contíguas no ECG de triagem
    3. Síndrome do QT longo congênito
    4. QTc > 450 ms no ECG de triagem
    5. Medicação concomitante que prolonga o intervalo QT
    6. História ou presença de taquiarritmias ventriculares ou atriais significativas no ECG de triagem
    7. História ou presença de bradicardia em repouso clinicamente significativa (< 50 batimentos por minuto)
    8. Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da inclusão
    9. Angina instável diagnosticada ou tratada nos últimos 12 meses
    10. Hipertensão não controlada, história de hipertensão lábil
  • HIV conhecido e/ou hepatite viral ativa (hepatite B ou C). A triagem para hepatite B será realizada na triagem. Pacientes com histórico de hepatite B com DNA do VHB negativo podem ser incluídos quando em uso de profilaxia antiviral
  • Outras neoplasias malignas nos últimos 3 anos, exceto carcinoma do colo do útero adequadamente tratado ou carcinoma basocelular ou escamoso da pele
  • Tratamento com outro produto experimental durante este estudo ou durante os últimos 30 dias antes do início do estudo, exceto tratamento com Interferon alfa dentro do protocolo TIGER (CML V), que deve ser interrompido pelo menos 7 dias antes da entrada no estudo
  • Qualquer circunstância no momento da entrada no estudo que impeça a conclusão do estudo ou o acompanhamento necessário proíbe a inclusão neste estudo
  • O paciente não deve ter nenhuma infecção bacteriana, viral ou fúngica ativa na triagem
  • O paciente não deve ter disfunção cerebral grave e/ou incapacidade legal
  • Condições que interferem no tratamento do estudo a critério do investigador
  • Mulheres que estão grávidas ou amamentando

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: N / D
  • Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
  • Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Experimental: Bosutinibe
Medicamento: comprimidos de Bosulif 100 mg ou 500 mg passo no esquema de dosagem
Medicamento: Bosulif
Os pacientes começarão com nível de dose 1 (300 mg uma vez ao dia) de Bosutinibe. Se os pacientes não apresentarem nenhuma toxicidade ou apenas toxicidade G1, a dose será aumentada primeiro para o nível de dose 2 (400 mg uma vez ao dia) e depois para o nível de dose 3 (500 mg uma vez ao dia). A dose não será aumentada acima de 500 mg, que é a dose recomendada pelo resumo das informações do produto. Se os pacientes apresentarem toxicidade de G2, o medicamento do estudo será continuado no mesmo nível de dosagem. Em pacientes com toxicidades G3 ou G4, a terapia será suspensa até que a toxicidade seja resolvida
Outros nomes:
  • Bosutinibe

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Taxa de toxicidade GI (ou seja, incidência e gravidade de toxicidades de grau 2 a 4)
Prazo: nos primeiros 6 meses de tratamento
cálculo da taxa de incidência de toxicidade GI de grau 2 a 4 com e sem consideração de causalidade
nos primeiros 6 meses de tratamento

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Tolerabilidade geral (ou seja, todas as toxicidades de grau, grau 2 a 4 e grau 3 e 4)
Prazo: no mês 6, 12 e 24
Além da toxicidade GI grau 2 a 4, será analisada a ocorrência de toxicidade em geral. Isso se refere à toxicidade de todos os graus, toxicidade de grau 2 a 4 e toxicidade de grau 3 a 4 (NCI CTCAE v4.0).
no mês 6, 12 e 24
Resposta molecular medida por parâmetro de eficácian
Prazo: no mês 3, 6, 12, 18 e 24
Classificação de CCyR, MMR, MR4 e MR4,5 após aspiração e biópsia de medula óssea
no mês 3, 6, 12, 18 e 24
Medidas de resultados relatados pelo paciente (QoL)
Prazo: no mês 3 e 6
O EORTC QLQ-CML30 será pontuado de acordo com os respectivos guias do usuário.
no mês 3 e 6
Sobrevida livre de progressão (PFS)
Prazo: no mês 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 e 24
A progressão será avaliada de acordo com o cronograma de visitas em qualquer visita.
no mês 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 e 24
Sobrevivência geral (OS)
Prazo: no mês 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 e 24
A sobrevivência será avaliada de acordo com o cronograma de visitas em qualquer visita.
no mês 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 e 24
A taxa de mutações emergentes durante o tratamento com Bosutinibe
Prazo: no mês 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 e 24
A taxa e o tipo de mutações serão descritos. A taxa será dada como porcentagem de pacientes que desenvolvem mutações.
no mês 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 e 24

Outras medidas de resultado

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Subestudo de biologia vascular: análise de fatores de risco metabólicos e vasculares clínicos e laboratoriais
Prazo: linha de base, nos meses 6, 12 e 24
O Índice Tornozelo Braquial (ABI) será avaliado prospectivamente, seguido pela análise de vários biomarcadores para danos vasculares
linha de base, nos meses 6, 12 e 24
Subestudo farmacocinético (PK), farmacodinâmico (PD)
Prazo: no dia 1, meses 1, 2, 3, 12, 18, 24
Planeja-se analisar os parâmetros de PK sequencialmente tirando soro de PB e subsequente tecnologia HPLC-MS/MS. A farmacodinâmica nos diferentes compartimentos será analisada por meio de citometria de fluxo das amostras de PB e BM.
no dia 1, meses 1, 2, 3, 12, 18, 24
Subestudo dos telômeros
Prazo: nos meses 1, 2, 3, 12 e 24
Avaliação do comprimento dos telômeros em células normais e leucêmicas como potencial novo biomarcador para prognóstico, previsão de resposta sob Bosutinibe
nos meses 1, 2, 3, 12 e 24
Sequenciamento ultraprofundo de próxima geração (UD-NGS)
Prazo: nos meses 1, 2, 3, 12 e 24
Documentação da evolução ou eliminação do subclone durante o tratamento com Bosutinibe
nos meses 1, 2, 3, 12 e 24
Avaliação das comorbidades dos pacientes e correlação com o subestudo do perfil de efeitos colaterais adversos de cada paciente
Prazo: até a conclusão do estudo, uma média de 2 anos
Documentação do perfil de comorbidade do paciente usando 3 escalas de comorbidade diferentes
até a conclusão do estudo, uma média de 2 anos
Mecanismos de transporte de Bosutinib e mecanismos de subestudo de diarreia
Prazo: a cada 14 dias mês 1-3
Investigação do papel da via 5-HT no direcionamento da diarreia induzida por bosutinibe por avaliação de 5-HT e certos níveis de citocinas e análise genética, incluindo SNP e GWAS
a cada 14 dias mês 1-3

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

University of Bonn

Colaboradores

Pfizer
RWTH Aachen University
Ludwig-Maximilians - University of Munich
Heidelberg University
University of Jena

Investigadores

  • Investigador principal: Dominik GF Wolf, Prof. Dr., University of Bonn Medical Faculty
  • Cadeira de estudo: Brümmendorf H Tim, Prof. Dr., University of Aachen Medical Faculty

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo

1 de março de 2016

Conclusão Primária (Antecipado)

1 de outubro de 2019

Conclusão do estudo (Antecipado)

1 de outubro de 2019

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

29 de maio de 2017

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

28 de junho de 2017

Primeira postagem (Real)

2 de julho de 2017

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

2 de julho de 2017

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

28 de junho de 2017

Última verificação

1 de junho de 2017

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • MED3-201401-BODO
  • 2014-005531-13 (Número EudraCT)

Plano para dados de participantes individuais (IPD)

Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?

Não

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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