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Impact de l'inflammation aiguë et chronique sur l'activité des cytochromes P450 mesurée avec une tache de sang séché

2 mars 2021 mis à jour par: Caroline Samer, University Hospital, Geneva

Les cytochromes P450, principales enzymes du métabolisme des médicaments, jouent un rôle prépondérant dans le métabolisme de premier passage des substances orales. Une variabilité interindividuelle de leur activité due à des facteurs génétiques et environnementaux a été observée et peut être associée à des résultats thérapeutiques indésirables (inefficacité ou toxicité). L'inflammation, qu'elle soit aiguë ou chronique, peut théoriquement moduler la pharmacocinétique des médicaments en modulant l'activité enzymatique. En effet, des données in vitro et des modèles animaux, ainsi que des données plus limitées chez l'homme, indiquent une régulation à la baisse du CYP dans le contexte de l'inflammation.

L'approche cocktail développée et validée à Genève ("cocktail Genève") mesure l'activité de plusieurs CYP simultanément en utilisant des micro-doses de drogues sondes et en facilitant le prélèvement (10uL de sang capillaire) sur une tache de sang séché.

Nous avons l'intention de mesurer l'activité du CYP dans un modèle d'inflammation aiguë (chirurgie de la hanche et infection par le SRAS-CoV-2) et d'inflammation chronique (arthrite rhumatoïde, PR). L'effet de l'agent biologique tocilizumab (récepteur anti IL-6) dans un sous-groupe de patients traités (patients traités quelle que soit notre étude) sera mesuré après 3 mois de traitement.

L'objectif principal est de déterminer si les niveaux d'interleukine 6 sont corrélés à l'activité du CYP450 chez les patients atteints d'inflammation aiguë (chirurgie orthopédique - hanche ou infection par le SRAS-CoV-2) ou chronique (PR).

Les objectifs secondaires sont :

  • Corréler les activités des CYP avec les niveaux d'autres marqueurs inflammatoires (CRP, TNF-α, IL-1β, IFN-γ);
  • Évaluer la corrélation entre les marqueurs de l'inflammation, les activités CYP et l'intensité de la fatigue et de la douleur ;
  • Évaluer si le tocilizumab inverse l'activité du CYP chez les patients atteints de PR après 3 mois de traitement ;
  • Évaluer si l'infection par le SRAS-CoV-2 modifie les paramètres pharmacocinétiques des médicaments concomitants qui sont des substrats des CYP

Aperçu de l'étude

Statut

Recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Type d'étude

Observationnel

Inscription (Anticipé)

106

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Lieux d'étude

  • Suisse
      • Genève, Suisse
        • Recrutement
        • Geneva University Hospitals, HUG
        • Contact:
          • Caroline Samer

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

Méthode d'échantillonnage

Échantillon non probabiliste

Population étudiée

Les patients inclus dans l'étude seront des patients présentant une inflammation chronique (patients atteints de polyarthrite rhumatoïde) ou une inflammation aiguë (patients subissant une chirurgie de la hanche ou atteints de COVID-19). Tous les patients seront recrutés aux Hôpitaux Universitaires de Genève.

La description

--> Critères d'inclusion : Pour les groupes de chirurgie de la hanche et d'inflammation chronique

  • Patients masculins et féminins diagnostiqués avec une polyarthrite rhumatoïde ou subissant une chirurgie élective de la hanche
  • Âge > 18 ans
  • Compréhension de la langue française et capacité à donner un consentement éclairé écrit

Pour le groupe d'infection par le SARS-CoV-2

  • Patients masculins et féminins diagnostiqués avec une infection par le SARS-CoV-2 (RT-PCR positive) et CRP > 30 mg/L
  • Âge > 18 ans

  • Compréhension de la langue française et capacité à donner un consentement éclairé écrit

    --> Critères d'exclusion : Pour les groupes de chirurgie de la hanche et d'inflammation chronique

  • Femelles gestantes ou allaitantes
  • Insuffisance cardiaque sévère, œdème sévère ou ascite
  • MPOC sévère ou embolie pulmonaire nécessitant de l'oxygène
  • Infection incontrôlée
  • Cancer actif
  • Infection par le VIH
  • Insuffisance rénale (définie comme des concentrations de créatinine sérique > 1,5 x LSN)
  • Insuffisance hépatique (altération des tests hépatiques AST, ALT, bilirubine, GGT > 2 x LSN)
  • Impossibilité de donner des échantillons de sang
  • Sensibilité à l'un des médicaments utilisés
  • Prise de médicaments altérant l'activité des CYP (d'après [1]) à l'exception du tocilizumab

Pour le groupe d'infection par le SARS-CoV-2

  • Femelles gestantes ou allaitantes
  • Hospitalisé en unité de soins intensifs au moment de l'inclusion
  • Hospitalisé en unité de soins intermédiaires au moment de l'inclusion
  • Cancer actif
  • Infection par le VIH
  • Insuffisance rénale (taux de filtration glomérulaire < 30 mL/min/1,73 m2)
  • Insuffisance hépatique (score de Child-Pugh B et C)
  • Impossibilité de donner des échantillons de sang
  • Sensibilité à l'un des médicaments utilisés

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

Cohortes et interventions

Groupe / Cohorte
Intervention / Traitement
Patient présentant une inflammation aiguë (chirurgie)
patients subissant une chirurgie de la hanche
Test diagnostique: Phénotypage CYP
Phénotypage à l'aide d'une version simplifiée du cocktail genevois
Patient souffrant d'inflammation chronique
patients atteints de polyarthrite rhumatoïde
Test diagnostique: Phénotypage CYP
Phénotypage à l'aide d'une version simplifiée du cocktail genevois
Patient présentant une inflammation aiguë (infection par le SRAS-CoV-2)
patients infectés par le SRAS-CoV-2
Test diagnostique: Phénotypage CYP
Phénotypage à l'aide d'une version simplifiée du cocktail genevois

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Évaluer l'impact des niveaux d'IL6 sur l'activité des CYP chez les patients atteints d'inflammation aiguë (post-chirurgie orthopédique -hanche ou post-infection par le SRAS-CoV-2) et chronique (arthrite rhumatoïde).
Délai: 1 semaine

Les médicaments sondes de phénotypage utilisés dans cette étude seront administrés sous forme de 2 gélules : une gélule d'oméprazole 10 mg et une gélule contenant les autres médicaments sondes « cocktail » (caféine 50 mg, flurbiprofène 10 mg, dextrométhorphane 10 mg, midazolam 1 mg, bupropion 20 mg).

Les activités enzymatiques des CYP suivants seront évaluées par des ratios de concentration ponctuelle métabolite/sonde spécifiques (rapports métaboliques-MR) dans le sang capillaire :

  • CYP1A2
  • CYP2B6
  • CYP2C9
  • CYP2C19
  • CYP2D6
  • CYP3A4
1 semaine

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Évaluer la corrélation entre l'activité des CYP et les niveaux de CRP
Délai: 1 semaine ou 3 mois
La concentration de routine du marqueur inflammatoire de la protéine C-réactive (CRP) sera mesurée dans le sang
1 semaine ou 3 mois
Évaluer la corrélation entre l'activité des CYP et les niveaux de TNF-α
Délai: 1 semaine ou 3 mois
Les concentrations sanguines de TNF-α seront mesurées à l'aide du Fluorokine MAP Cytokine Multiplex Elisa.
1 semaine ou 3 mois
Évaluer la corrélation entre l'activité des CYP et les niveaux d'IL-1β
Délai: 1 semaine
Les concentrations sanguines d'IL-1β seront mesurées à l'aide du Fluorokine MAP Cytokine Multiplex Elisa.
1 semaine
Évaluer la corrélation entre l'activité des CYP et les niveaux d'IFN-γ
Délai: 1 semaine
Les concentrations sanguines d'IFN-γ seront mesurées à l'aide du Fluorokine MAP Cytokine Multiplex Elisa.
1 semaine
Évaluer si le tocilizumab inverse l'activité du CYP chez les patients atteints de PR après 3 mois de traitement
Délai: 3 mois
Comparaison de la fonction CYP avant et 3 mois après le début du traitement par Tocilizumab.
3 mois
Évaluer si l'infection par le SRAS-CoV-2 modifie les paramètres pharmacocinétiques des médicaments concomitants qui sont des substrats des CYP
Délai: 3 mois
Comparaison des concentrations plasmatiques des substrats des CYP, lorsque les patients COVID-19 ont reçu des substrats des CYP
3 mois
Évaluer la corrélation entre les marqueurs inflammatoires, la fonction CYP et l'intensité de la fatigue (MFI) et de la douleur (NRS)
Délai: 1 semaine
La fonction et l'intensité de la fatigue seront mesurées avec la version française validée de l'inventaire multidimensionnel de la fatigue ; la douleur sera mesurée avec l'échelle d'évaluation numérique (NRS) de 0 à 10 (0 = pas de douleur et 10 = pire douleur imaginable).
1 semaine

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

University Hospital, Geneva

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

1 septembre 2017

Achèvement primaire (Anticipé)

1 septembre 2021

Achèvement de l'étude (Anticipé)

1 septembre 2021

Dates d'inscription aux études

Première soumission

21 août 2017

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

24 août 2017

Première publication (Réel)

25 août 2017

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

4 mars 2021

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

2 mars 2021

Dernière vérification

1 mars 2021

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 2016-02232

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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