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Impatto dell'infiammazione acuta e cronica sull'attività dei citocromi P450 misurata con macchie di sangue essiccato

2 marzo 2021 aggiornato da: Caroline Samer, University Hospital, Geneva

I citocromi P450, principali enzimi del metabolismo dei farmaci, svolgono un ruolo di primo piano nel metabolismo di primo passaggio delle sostanze orali. È stata osservata una variabilità interindividuale nella loro attività dovuta a fattori genetici e ambientali che può essere associata a esiti terapeutici avversi (inefficacia o tossicità). L'infiammazione, sia acuta che cronica, può teoricamente modulare la farmacocinetica dei farmaci modulando l'attività enzimatica. Infatti, dati in vitro e modelli animali, così come dati più limitati nell'uomo, indicano una sottoregolazione del CYP nel contesto dell'infiammazione.

L'approccio del cocktail sviluppato e convalidato a Ginevra ("cocktail Geneva") misura l'attività di diversi CYP simultaneamente utilizzando micro-dosi di farmaci sonda e facilitando il campionamento (10uL di sangue capillare) su una macchia di sangue essiccato.

Intendiamo misurare l'attività del CYP in un modello di infiammazione acuta (chirurgia dell'anca e infezione da SARS-CoV-2) e infiammazione cronica (artrite reumatoide, RA). L'effetto dell'agente biologico tocilizumab (recettore anti IL-6) in un sottogruppo di pazienti trattati (pazienti trattati indipendentemente dal nostro studio) sarà misurato dopo 3 mesi di trattamento.

L'obiettivo principale è determinare se i livelli di interleuchina 6 sono correlati con l'attività del CYP450 in pazienti con infiammazione acuta (chirurgia ortopedica - infezione dell'anca o SARS-CoV-2) o cronica (RA).

Obiettivi secondari sono:

  • Correlare le attività dei CYP con i livelli di altri marcatori infiammatori (CRP, TNF-α, IL-1β, IFN-γ);
  • Per valutare la correlazione tra i marcatori di infiammazione, le attività del CYP e l'intensità della fatica e del dolore;
  • Valutare se tocilizumab inverte l'attività del CYP nei pazienti con AR dopo 3 mesi di trattamento;
  • Valutare se l'infezione da SARS-CoV-2 modifica i parametri farmacocinetici dei farmaci concomitanti che sono substrati dei CYP

Panoramica dello studio

Stato

Reclutamento

Condizioni

Intervento / Trattamento

Tipo di studio

Osservativo

Iscrizione (Anticipato)

106

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Contatto studio

Luoghi di studio

  • Svizzera
      • Genève, Svizzera
        • Reclutamento
        • Geneva University Hospitals, HUG
        • Contatto:
          • Caroline Samer

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

18 anni e precedenti (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Metodo di campionamento

Campione non probabilistico

Popolazione di studio

I pazienti inclusi nello studio saranno pazienti con infiammazione cronica (pazienti con artrite reumatoide) o con infiammazione acuta (pazienti sottoposti a chirurgia dell'anca o con COVID-19). Tutti i pazienti saranno reclutati presso gli ospedali universitari di Ginevra.

Descrizione

--> Criteri di inclusione: per i gruppi di chirurgia dell'anca e infiammazione cronica

  • Pazienti di sesso maschile e femminile con diagnosi di artrite reumatoide o sottoposti a chirurgia elettiva dell'anca
  • Età > 18 anni
  • Comprensione della lingua francese e capacità di dare un consenso informato scritto

Per il gruppo di infezione da SARS-CoV-2

  • Pazienti di sesso maschile e femminile con diagnosi di infezione da SARS-CoV-2 (RT-PCR positiva) e CRP > 30 mg/L
  • Età > 18 anni

  • Comprensione della lingua francese e capacità di dare un consenso informato scritto

    --> Criteri di esclusione: per i gruppi di chirurgia dell'anca e infiammazione cronica

  • Donne in gravidanza o in allattamento
  • Grave insufficienza cardiaca, grave edema o ascite
  • BPCO grave o embolia polmonare che richiede ossigeno
  • Infezione incontrollata
  • Cancro attivo
  • Infezione da HIV
  • Compromissione renale (definita come concentrazioni di creatinina sierica > 1,5 x ULN)
  • Compromissione epatica (alterazione dei test epatici AST, ALT, bilirubina, GGT >2 x ULN)
  • Incapacità di fornire campioni di sangue
  • Sensibilità a uno qualsiasi dei farmaci utilizzati
  • Assunzione di farmaci che alterano l'attività dei CYP (in base a [1]) ad eccezione di tocilizumab

Per il gruppo di infezione da SARS-CoV-2

  • Donne in gravidanza o in allattamento
  • Ricoverato in terapia intensiva al momento dell'inclusione
  • Ricoverato in unità di cure intermedie al momento dell'inclusione
  • Cancro attivo
  • Infezione da HIV
  • Compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare < 30 ml/min/1,73 m2)
  • Compromissione epatica (punteggio Child-Pugh B e C)
  • Incapacità di fornire campioni di sangue
  • Sensibilità a uno qualsiasi dei farmaci utilizzati

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

Coorti e interventi

Gruppo / Coorte
Intervento / Trattamento
Paziente con infiammazione acuta (chirurgia)
pazienti sottoposti a chirurgia dell'anca
Test diagnostico: Fenotipizzazione del CYP
Fenotipizzazione utilizzando una versione semplificata del cocktail di Ginevra
Paziente con infiammazione cronica
pazienti con artrite reumatoide
Test diagnostico: Fenotipizzazione del CYP
Fenotipizzazione utilizzando una versione semplificata del cocktail di Ginevra
Paziente con infiammazione acuta (infezione da SARS-CoV-2)
pazienti con infezione da SARS-CoV-2
Test diagnostico: Fenotipizzazione del CYP
Fenotipizzazione utilizzando una versione semplificata del cocktail di Ginevra

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Valutare l'impatto dei livelli di IL6 sull'attività dei CYP in pazienti con infiammazione acuta (post chirurgia ortopedica - anca o post SARS-CoV-2) e cronica (artrite reumatoide).
Lasso di tempo: 1 settimana

I farmaci sonda per la fenotipizzazione utilizzati in questo studio verranno somministrati sotto forma di 2 capsule: una capsula di Omeprazolo 10 mg e una capsula contenente i restanti farmaci "cocktail" sonda (caffeina 50 mg, flurbiprofene 10 mg, destrometorfano 10 mg, midazolam 1 mg, bupropione 20mg).

Le attività enzimatiche del seguente CYP saranno valutate mediante specifici rapporti di concentrazione a punto singolo metabolita/sonda (rapporti metabolici-MR) nel sangue capillare:

  • CYP1A2
  • CYP2B6
  • CYP2C9
  • CYP2C19
  • CYP2D6
  • CYP3A4
1 settimana

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Valutare la correlazione tra l'attività dei CYP e i livelli di CRP
Lasso di tempo: 1 settimana o 3 mesi
La concentrazione di routine del marcatore infiammatorio proteina C-reattiva (CRP) sarà misurata nel sangue
1 settimana o 3 mesi
Valutare la correlazione tra l'attività dei CYP e i livelli di TNF-α
Lasso di tempo: 1 settimana o 3 mesi
Le concentrazioni ematiche di TNF-α saranno misurate utilizzando il Fluorokine MAP Cytokine Multiplex Elisa.
1 settimana o 3 mesi
Valutare la correlazione tra l'attività dei CYP e i livelli di IL-1β
Lasso di tempo: 1 settimana
Le concentrazioni ematiche di IL-1β saranno misurate utilizzando il Fluorokine MAP Cytokine Multiplex Elisa.
1 settimana
Valutare la correlazione tra l'attività dei CYP e i livelli di IFN-γ
Lasso di tempo: 1 settimana
Le concentrazioni ematiche di IFN-γ saranno misurate utilizzando il Fluorokine MAP Cytokine Multiplex Elisa.
1 settimana
Valutare se tocilizumab inverte l'attività del CYP nei pazienti con AR dopo 3 mesi di trattamento
Lasso di tempo: 3 mesi
Confronto della funzione CYP prima e 3 mesi dopo l'inizio del trattamento con Tocilizumab.
3 mesi
Valutare se l'infezione da SARS-CoV-2 modifica i parametri farmacocinetici dei farmaci concomitanti che sono substrati dei CYP
Lasso di tempo: 3 mesi
Confronto delle concentrazioni plasmatiche dei substrati di CYP, quando i pazienti COVID-19 hanno ricevuto substrati di CYP
3 mesi
Valutare la correlazione tra marcatori infiammatori, funzione CYP e intensità della fatica (MFI) e del dolore (NRS)
Lasso di tempo: 1 settimana
La funzione e l'intensità della fatica saranno misurate con la versione francese convalidata del Multidimensional Fatigue Inventory; il dolore sarà misurato con la scala di valutazione numerica (NRS) da 0 a 10 (0 = nessun dolore e 10 = peggior dolore immaginabile).
1 settimana

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

University Hospital, Geneva

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

1 settembre 2017

Completamento primario (Anticipato)

1 settembre 2021

Completamento dello studio (Anticipato)

1 settembre 2021

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

21 agosto 2017

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

24 agosto 2017

Primo Inserito (Effettivo)

25 agosto 2017

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

4 marzo 2021

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

2 marzo 2021

Ultimo verificato

1 marzo 2021

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • 2016-02232

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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