Impacto da inflamação aguda e crônica na atividade do citocromo P450 medida com mancha de sangue seco
Os citocromos P450, principais enzimas do metabolismo de drogas, desempenham um papel proeminente no metabolismo de primeira passagem de substâncias orais. Foi observada variabilidade interindividual na sua atividade devido a fatores genéticos e ambientais, podendo estar associada a resultados terapêuticos adversos (inefetividade ou toxicidade). A inflamação, seja aguda ou crônica, teoricamente pode modular a farmacocinética de drogas modulando a atividade enzimática. De fato, dados in vitro e modelos animais, bem como dados mais limitados em humanos, indicam uma regulação negativa do CYP no contexto da inflamação.
A abordagem de coquetel desenvolvida e validada em Genebra ("coquetel de Genebra") mede a atividade de vários CYP simultaneamente usando microdoses de drogas sonda e facilitando a amostragem (10uL de sangue capilar) em uma mancha de sangue seco.
Pretendemos medir a atividade do CYP em um modelo de inflamação aguda (cirurgia de quadril e infecção por SARS-CoV-2) e inflamação crônica (artrite reumatoide, AR). O efeito do agente biológico tocilizumab (receptor anti IL-6) em um subgrupo de pacientes tratados (pacientes tratados independentemente do nosso estudo) será medido após 3 meses de tratamento.
O objetivo principal é determinar se os níveis de interleucina 6 estão correlacionados com a atividade do CYP450 em pacientes com inflamação aguda (cirurgia ortopédica - quadril ou SARS-CoV-2) ou crônica (AR).
Os objetivos secundários são:
- Correlacionar as atividades dos CYPs com os níveis de outros marcadores inflamatórios (PCR, TNF-α, IL-1β, IFN-γ);
- Avaliar a correlação entre os marcadores de inflamação, as atividades do CYP e a intensidade da fadiga e da dor;
- Avaliar se o tocilizumabe reverte a atividade do CYP em pacientes com AR após 3 meses de tratamento;
- Avaliar se a infecção por SARS-CoV-2 modifica os parâmetros farmacocinéticos de medicamentos concomitantes que são substratos de CYPs
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Tipo de estudo
Inscrição (Antecipado)
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Caroline Samer, MD
- Número de telefone: +41 22 382 99 47
- E-mail: caroline.samer@hcuge.ch
Locais de estudo
-
-
-
Genève, Suíça
- Recrutamento
- Geneva University Hospitals, HUG
-
Contato:
- Caroline Samer
-
-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Método de amostragem
População do estudo
Descrição
--> Critérios de inclusão: Para grupos de cirurgia de quadril e inflamação crônica
- Pacientes masculinos e femininos diagnosticados com artrite reumatóide ou submetidos a uma cirurgia eletiva do quadril
- Idade > 18 anos
- Compreensão da língua francesa e capacidade de dar um consentimento informado por escrito
Para o grupo de infecção por SARS-CoV-2
- Pacientes masculinos e femininos diagnosticados com infecção por SARS-CoV-2 (RT-PCR positivo) e PCR > 30 mg/L
- Idade > 18 anos
Compreensão da língua francesa e capacidade de dar um consentimento informado por escrito
--> Critérios de Exclusão: Para grupos de cirurgia de quadril e inflamação crônica
- Fêmeas grávidas ou lactantes
- Insuficiência cardíaca grave, edema grave ou ascite
- DPOC grave ou embolia pulmonar que requer oxigênio
- Infecção descontrolada
- câncer ativo
- infecção pelo HIV
- Insuficiência renal (definida como concentrações séricas de creatinina > 1,5 x LSN)
- Insuficiência hepática (alteração dos testes hepáticos AST, ALT, bilirrubina, GGT >2 x LSN)
- Incapacidade de fornecer amostras de sangue
- Sensibilidade a qualquer uma das drogas usadas
- Ingestão de medicamentos que alteram a atividade dos CYPs (com base em [1]), exceto tocilizumabe
Para o grupo de infecção por SARS-CoV-2
- Fêmeas grávidas ou lactantes
- Hospitalizado em unidade de terapia intensiva no momento da inclusão
- Hospitalizado em unidade de cuidados intermediários no momento da inclusão
- câncer ativo
- infecção pelo HIV
- Insuficiência renal (taxa de filtração glomerular < 30 mL/min/1,73m2)
- Insuficiência hepática (escore de Child-Pugh B e C)
- Incapacidade de fornecer amostras de sangue
- Sensibilidade a qualquer uma das drogas usadas
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
Coortes e Intervenções
Grupo / Coorte |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Paciente com inflamação aguda (cirurgia)
pacientes submetidos a cirurgia de quadril
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Fenotipagem usando uma versão simplificada do coquetel Genebra
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Paciente com inflamação crônica
pacientes com artrite reumatoide
|
Fenotipagem usando uma versão simplificada do coquetel Genebra
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|
Paciente com inflamação aguda (infecção por SARS-CoV-2)
pacientes com infecção por SARS-CoV-2
|
Fenotipagem usando uma versão simplificada do coquetel Genebra
|
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Avaliar o impacto dos níveis de IL6 na atividade dos CYPs em pacientes com inflamação aguda (pós-cirurgia ortopédica -quadril ou pós-infecção por SARS-CoV-2) e crônica (artrite reumatoide).
Prazo: 1 semana
|
As drogas sonda de fenotipagem usadas neste estudo serão dadas em 2 cápsulas: uma cápsula de Omeprazol 10 mg e uma cápsula contendo as demais drogas sonda 'coquetel' (cafeína 50 mg, flurbiprofeno 10 mg, dextrometorfano 10 mg, midazolam 1 mg, bupropiona 20mg). As atividades enzimáticas do seguinte CYP serão avaliadas por razões específicas de concentração de metabólito/sonda de ponto único (razões metabólicas-MR) no sangue capilar:
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1 semana
|
Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Avalie a correlação entre a atividade dos CYPs e os níveis de PCR
Prazo: 1 semana ou 3 meses
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A concentração de rotina do marcador inflamatório proteína C-reativa (PCR) será medida no sangue
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1 semana ou 3 meses
|
|
Avaliar a correlação entre a atividade dos CYPs e os níveis de TNF-α
Prazo: 1 semana ou 3 meses
|
As concentrações sanguíneas de TNF-α serão medidas usando o Fluorokine MAP Cytokine Multiplex Elisa.
|
1 semana ou 3 meses
|
|
Avaliar a correlação entre a atividade dos CYPs e os níveis de IL-1β
Prazo: 1 semana
|
As concentrações sanguíneas de IL-1β serão medidas usando o Fluorokine MAP Cytokine Multiplex Elisa.
|
1 semana
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Avalie a correlação entre a atividade dos CYPs e os níveis de IFN-γ
Prazo: 1 semana
|
As concentrações sanguíneas de IFN-γ serão medidas usando o Fluorokine MAP Cytokine Multiplex Elisa.
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1 semana
|
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Avaliar se o tocilizumabe reverte a atividade do CYP em pacientes com AR após 3 meses de tratamento
Prazo: 3 meses
|
Comparação da função do CYP antes e 3 meses após o início do tratamento com Tocilizumabe.
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3 meses
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Avaliar se a infecção por SARS-CoV-2 modifica os parâmetros farmacocinéticos de medicamentos concomitantes que são substratos de CYPs
Prazo: 3 meses
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Comparação das concentrações plasmáticas de substratos de CYPs, quando pacientes com COVID-19 receberam quaisquer substratos de CYPs
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3 meses
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Avaliar a correlação entre marcadores inflamatórios, função CYP e intensidade de fadiga (MFI) e dor (NRS)
Prazo: 1 semana
|
A função e a intensidade da fadiga serão medidas com a versão francesa validada do Multidimensional Fatigue Inventory; a dor será medida com a escala de classificação numérica (NRS) de 0 a 10 (0 = sem dor e 10 = pior dor imaginável).
|
1 semana
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Antecipado)
Conclusão do estudo (Antecipado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 2016-02232
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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