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Cellules Th2 de la mémoire résidente pulmonaire dans l'asthme

6 septembre 2022 mis à jour par: Andrew D. Luster, M.D.,Ph.D.
Déterminer comment les auxiliaires de mémoire T de type 2 (Th2) initient des réponses de rappel aux aéroallergènes a le potentiel de changer l'approche thérapeutique de l'asthme allergique, le sous-type d'asthme le plus courant. Environ 5 à 10 % des cellules effectrices Th2 recrutées dans le poumon donnent naissance à des cellules mémoire résidentes à longue durée de vie qui sont prêtes à réagir lors d'une réexposition à l'allergène. Par conséquent, cibler l'activation des cellules mémoire Th2 est une stratégie thérapeutique attrayante. Cependant, on ne comprend pas bien comment l'inhalation d'allergènes initie une réponse des cellules mémoire Th2 dans les poumons. L'accent mis par cette nouvelle étude sur le rôle des cellules Th2 mémoire résidentes dans les poumons dans l'orchestration de la réponse de rappel à l'allergène dans les poumons, y compris le recrutement et l'activation des cellules Th2 circulantes, est une extension naturelle, opportune et passionnante de l'étude en cours des chercheurs. Protocole de défi allergène.

Aperçu de l'étude

Statut

Recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

L'objectif de cette étude est de définir les mécanismes par lesquels Th2-Trm persistant dans le poumon orchestre une réponse de rappel aux allergènes inhalés. L'hypothèse centrale des chercheurs est que Th2-Trm déclenche une inflammation allergique des voies respiratoires via une réponse rapide et améliorée à l'antigène apparenté dans les voies respiratoires et la capacité de recruter des cellules Th2 circulantes (Th2-Tcr) vers les sites de présentation de l'antigène dans les poumons. Mécaniquement, les chercheurs émettent l'hypothèse que Th2-Trm co-localise avec les DC exprimant la chimiokine CCL17 qui attire les cellules Th2 et après un nouveau défi allergénique, produit rapidement des cytokines de type 2 qui déclenchent une inflammation allergique et améliorent considérablement l'expression de CCL17 par les DC. Cette expression accrue de CCL17 recrute les cellules Th2-Tcr du sang vers les sites de présentation de l'antigène où Th2-Tcr reçoit une "seconde touche" des DC chargées et activées par l'antigène apparenté et devient pleinement compétente pour amplifier l'inflammation allergique. Les chercheurs proposent d'utiliser des systèmes expérimentaux innovants pour définir la fonction de Th2-Trm, y compris l'analyse d'ARN-seq d'une seule cellule de cellules T CD4+ muqueuses des voies respiratoires humaines obtenues par brossage bronchique. Plus précisément, les chercheurs proposent de définir le phénotype transcriptionnel des poumons humains Th2-Trm et Th2-Tcr. La définition des mécanismes régulant la fonction Th2-Trm dans les voies respiratoires asthmatiques a le potentiel de générer de nouvelles approches thérapeutiques pour l'asthme allergique. Les lymphocytes CD4+ T auxiliaires mémoire de type 2 (Th2) jouent un rôle essentiel dans la promotion de l'asthme allergique, l'endotype le plus courant de l'asthme. Les chercheurs proposent de définir la fonction des cellules Th2 mémoire résidentes pulmonaires nouvellement décrites dans la conduite d'une inflammation allergique récurrente des voies respiratoires. La réussite de l'étude proposée a le potentiel de concentrer de nouvelles thérapies contre l'asthme sur le ciblage spécifique de la biologie des cellules Th2 mémoire résidentes dans les poumons.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Anticipé)

120

Phase

  • N'est pas applicable

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Sauvegarde des contacts de l'étude

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, États-Unis, 02116
        • Recrutement
        • Massachusetts General Hospital
        • Contact:

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 55 ans (ADULTE)

Accepte les volontaires sains

Oui

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Sujets asthmatiques allergiques légers à modérés (AA)

Critère d'intégration:

  1. Tous les sujets auront un VEMS de base non inférieur à 75 % de la valeur prédite.

  2. Tous les sujets auront des antécédents cliniques de symptômes allergiques à un allergène d'intérieur présent dans leur environnement domestique, qu'il s'agisse d'un allergène de chat, de chien ou d'acarien, et une réactivité cutanée confirmée (test de piqûre d'allergène positif) au même allergène. Les enquêteurs recruteront à la fois :

    1. les sujets souffrant d'asthme intermittent léger ou persistant léger (conformément aux options de traitement de l'étape 1 ou de l'étape 2 du NAEP) qui ne prennent pas de corticostéroïdes inhalés (CSI) quotidiens réguliers, et
    2. les sujets souffrant d'asthme persistant modéré (conformément aux options de traitement de l'étape 3 du NAEP) qui prennent des corticostéroïdes inhalés (CSI) quotidiens réguliers. Dans ce sous-groupe, la dose quotidienne maximale autorisée de CSI sera de 220 mcg deux fois par jour de fluticasone ou de CSI équivalent lors du dépistage.
  3. Absence de tabagisme à vie (total à vie < 5 paquets-années et aucun en 5 ans).
  4. Volonté et capable de donner un consentement éclairé.
  5. A exprimé le désir de participer à une entrevue avec le chercheur principal.
  6. Âge compris entre 18 et 55 ans.
  7. Tous les sujets auront un challenge positif à la méthacholine avec une PC20 < 16 mg/ml.

Critère d'exclusion:

  1. Les femmes en âge de procréer qui sont enceintes (d'après le test urinaire bêta-HCG), qui sont sexuellement actives et qui n'utilisent pas de contraception, qui cherchent à devenir enceintes ou qui allaitent.
  2. La présence d'une exacerbation asthmatique spontanée ou de signes cliniques d'infection des voies respiratoires supérieures au cours des 6 semaines précédentes et ne nécessitant pas de changement de corticostéroïdes inhalés (CSI) quotidiens au cours des 4 dernières semaines.
  3. Participation à une étude de recherche impliquant un médicament ou un agent biologique au cours des 30 jours précédant l'étude.
  4. Intolérance à l'albutérol, à l'atropine, à la lidocaïne, au fentanyl ou au midazolam.
  5. Antihistaminiques dans les 7 jours suivant la visite de dépistage.
  6. Présence de diabète sucré, d'insuffisance cardiaque congestive, d'arythmies ventriculaires, d'antécédents d'accident vasculaire cérébral, d'insuffisance rénale, d'antécédents d'anaphylaxie ou de cirrhose.
  7. Utilisation de stéroïdes systémiques, utilisation accrue de stéroïdes inhalés, de bêta-bloquants et d'inhibiteurs de la MAO ou visite pour une exacerbation de l'asthme dans le mois suivant la visite de dépistage.
  8. Utilisation d'antibiotiques pour une maladie respiratoire dans le mois suivant la visite de caractérisation ou une infection des voies respiratoires dans les 6 semaines suivant les visites de bronchoscopie.
  9. Antécédents d'insuffisance respiratoire liée à l'asthme nécessitant une intubation.
  10. Prendre des bêta-bloquants ou des inhibiteurs de la monoamine oxydase.
  11. Sujets avec une forte possibilité de mauvaise observance de l'étude.
  12. Aucun antécédent de tabagisme au cours des 5 dernières années ou > 5 paquets-années au total.
  13. Aucun animal à l'intérieur ou exposition à la fumée de cigarette secondaire. (Il est également préférable, mais pas obligatoire, que les sujets allergiques aux acariens aient des housses anti-acariens sur leur matelas et leurs oreillers.)
  14. Autres maladies pulmonaires, telles que la sarcoïdose, la bronchectasie ou une infection pulmonaire active.
  15. Utilisation de Xolair (omalizumab - anticorps monoclonal anti-IgE) dans les 6 mois.
  16. Immunothérapie avec extrait de chat, de chien ou d'acarien maintenant ou au cours des 10 dernières années
  17. Utilisation d'autres produits biologiques pour le traitement de l'asthme ou d'autres affections médicales, tels que Nucala (mépolizumab, anticorps monoclonal anti-IL-5), Cinqair (reslizumab, anticorps monoclonal anti-IL-5), Fasenra (benralizumab, anticorps anti-IL-5 anticorps monoclonal anti-récepteur de l'IL-4), Dupixent (dupilumab, anticorps monoclonal anti-IL-4 récepteur-alpha) ou d'autres agents biologiques immunomodulateurs dans les 6 mois.

Sujets témoins sains (HC) Les sujets HC seront des individus en bonne santé générale, d'âge et de sexe appariés au groupe asthmatique, âgés de 18 à 55 ans et non allergiques, c'est-à-dire entièrement négatifs sur un panel de tests cutanés par piqûre comprenant des arbres, des herbes, mauvaises herbes, chat, chien, acariens, cafards et moisissures, sans antécédent de rhinite allergique ou d'asthme, sans antécédent de symptômes allergiques causés par les chats, les chiens ou l'exposition aux allergènes d'acariens, non-fumeurs de cigarettes à vie (définis comme une vie total < 5 paquets-années et aucun en 5 ans), spirométrie normale (c.-à-d. VEMS et CVF d'au moins 90 % de la valeur prévue) et avec un test de provocation à la méthacholine négatif (PC20 > 25 mg/ml).

Critère d'exclusion:

  1. Antécédents d'allergie, d'asthme, de maladie nasale ou des sinus.
  2. Critères d'exclusion #1, 3-8 et 10-17 comme indiqué ci-dessus pour l'asthme allergique léger à modéré.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: SCIENCE BASIQUE
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: SINGLE_GROUP
  • Masquage: AUCUN

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
EXPÉRIMENTAL: Adultes asthmatiques allergiques ou témoins sains
Les adultes asthmatiques allergiques ou témoins sains subiront une bronchoscopie/BAL et un brossage des voies respiratoires
Procédure: Bronchoscopie/BAL
Les participants peuvent recevoir 3 inhalations (90 ug ea) d'albutérol pour minimiser la bronchoconstriction. Les médicaments comprennent le midazolam par injection intraveineuse et le fentanyl par injection intraveineuse si nécessaire. La lidocaïne à 2 % est administrée par pulvérisation dans le pharynx oral pour l'anesthésie locale. La lidocaïne à 1 % est délivrée par le bronchoscope aux cordes vocales et aux segments pulmonaires pour une anesthésie locale. Le bronchoscope est ensuite passé à travers les cordes vocales dans la trachée. Tout au long de la procédure, tous les participants bénéficieront d'une surveillance continue de la pression artérielle, de la fréquence cardiaque et de la saturation en oxygène. Les participants seront invités à rapporter tout inconfort ou problème grâce à une série de signaux manuels standardisés. Une fois dans les poumons, des aliquotes de solution saline stérile sont instillées dans deux sous-segments du lobe moyen droit (de préférence et si ce n'est pas possible, le lobe supérieur droit) et retirées dans un piège par aspiration douce.
Procédure: Brossage des voies respiratoires
Une fois les BAL terminés, un brossage endobronchique des voies respiratoires sera effectué à l'aide des brossages des voies respiratoires avec une brosse de cytologie sans gaine Conmed Harrell ™ 4 mm. Une fois le brossage terminé, les enquêteurs retirent le bronchoscope avec la brosse en place pour éviter de cisailler les cellules isolées. La brosse sera doucement glissée d'avant en arrière sur l'épithélium des voies respiratoires 10 fois à 2 endroits différents dans les mêmes voies respiratoires. La brosse est ensuite placée dans le support et effleurée pour éliminer les cellules. Une deuxième brosse sera ensuite introduite dans une voie respiratoire adjacente du même lobe et glissée doucement d'avant en arrière sur l'épithélium des voies respiratoires 10 fois à 2 endroits différents comme cela a été fait avec la première brosse. La deuxième brosse sera également placée dans le support et effleurée pour supprimer les cellules. Il y a des saignements des voies respiratoires causés par la procédure, et les participants sont informés qu'ils peuvent cracher de petites quantités de sang pendant 24 à 48 heures après la procédure.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Le phénotype de Th2-Trm récupéré de la muqueuse des voies respiratoires
Délai: Il s'agit d'une étude à un seul point dans le temps avec toutes les informations obtenues au moment de la bronchoscopie définies comme le jour 0.
Les chercheurs détermineront le phénotype du Th2-Trm récupéré de la muqueuse des voies respiratoires des humains souffrant d'asthme par cytométrie en flux pour définir le phénotype du Th2-Trm humain. Les cellules T seront récupérées à partir d'échantillons de brossage bronchique des voies respiratoires de patients asthmatiques allergiques et allergiques à un allergène intérieur, et les chercheurs obtiendront des échantillons comparatifs de sujets témoins sains non allergiques.
Il s'agit d'une étude à un seul point dans le temps avec toutes les informations obtenues au moment de la bronchoscopie définies comme le jour 0.
Le profil transcriptionnel de Th2-Trm récupéré de la muqueuse des voies respiratoires
Délai: Il s'agit d'une étude à un seul point dans le temps avec toutes les informations obtenues au moment de la bronchoscopie définies comme le jour 0.
Les chercheurs détermineront le profil transcriptionnel de Th2-Trm récupéré de la muqueuse des voies respiratoires d'humains asthmatiques via une analyse ARN-seq unicellulaire pour définir le phénotype de Th2-Trm humain. Les cellules T seront récupérées à partir d'échantillons de brossage bronchique des voies respiratoires de patients asthmatiques allergiques et allergiques à un allergène intérieur, et les chercheurs obtiendront des échantillons comparatifs de sujets témoins sains non allergiques.
Il s'agit d'une étude à un seul point dans le temps avec toutes les informations obtenues au moment de la bronchoscopie définies comme le jour 0.

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Andrew D. Luster, M.D.,Ph.D.

Collaborateurs

National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Andrew D Luster, MGH

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (RÉEL)

23 mai 2019

Achèvement primaire (ANTICIPÉ)

1 décembre 2023

Achèvement de l'étude (ANTICIPÉ)

1 décembre 2024

Dates d'inscription aux études

Première soumission

28 février 2018

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

28 février 2018

Première publication (RÉEL)

7 mars 2018

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (RÉEL)

10 septembre 2022

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

6 septembre 2022

Dernière vérification

1 septembre 2022

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 2018P000117
  • 2R01AI040618-21 (NIH)

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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