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MTD chez les patientes atteintes d'un cancer du sein et de métastases leptoméningées

15 décembre 2022 mis à jour par: Camilo E. Fadul, MD, University of Virginia

Une étude de phase I sur les cellules T activées (ATC) armées anti-CD3 x anti-Her2/Neu (Her2Bi) chez des patientes atteintes de métastases leptoméningées du cancer du sein

Cette étude utilise des lymphocytes T activés armés d'anticorps bispécifiques (HER2Bi) (HER2 BAT) pour cibler les cellules cancéreuses du sein qui ont métastasé aux membranes entourant le cerveau et la moelle épinière. C'est ce qu'on appelle les métastases leptoméningées. Deux doses seront évaluées afin de déterminer une dose sûre.

Le traitement de l'étude comprend une dose test de HER2 BAT suivie de 8 perfusions hebdomadaires de HER2 BAT au niveau de dose assigné. Avant, pendant et après le traitement de l'étude, les participants seront surveillés objectivement par des IRM cérébrales et cliniquement par des examens physiques et neurologiques, et du sang et du liquide céphalo-rachidien seront prélevés pour évaluer les réponses immunitaires.

Aperçu de l'étude

Statut

Résilié

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Une fois que les sujets sont déterminés éligibles, les globules blancs (lymphocytes) sont collectés via une procédure de leucaphérèse environ 3 à 4 semaines avant la première perfusion de BAT. Les globules blancs, en particulier les lymphocytes T, sont ensuite mélangés à deux protéines afin d'activer la multiplication des cellules.

Après environ 14 jours de culture, les lymphocytes T activés sont recouverts d'OKT3 et de trastuzumab/Herceptin (HER2Bi), et lavés pour éliminer l'excès d'Herceptin afin de produire des lymphocytes T armés d'anticorps bispécifiques (BAT). Les cellules sont ensuite congelées et stockées jusqu'à ce qu'elles soient programmées pour être perfusées.

Jusqu'à 2 semaines après la leucaphérèse, les participants subiront une intervention chirurgicale pour placer le cathéter/réservoir dans le ventricule latéral du cerveau afin de permettre l'administration intraventriculaire de HER2 BAT et d'un agent chimiothérapeutique méthotrexate. Quelques semaines plus tard, les participants recevront le méthotrexate intraventriculaire afin de contrôler la maladie pendant la fabrication du produit BATs. Environ 4 à 5 semaines après la leucaphérèse et au moins 7 jours après avoir reçu du méthotrexate, le traitement de l'étude commencera par une dose test de HER2 BAT. Si cette dose est bien tolérée par la participante, elle recevra alors 8 doses hebdomadaires de HER2 BAT au niveau de dose assigné.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

3

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Virginia
      • Charlottesville, Virginia, États-Unis, 22908
        • University of Virginia

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

14 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Femelle

La description

Critère d'intégration:

  1. Être disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit pour l'essai.
  2. Les participants doivent être de sexe féminin.
  3. Cancer du sein confirmé histologiquement (toute expression de Her2, récepteur des œstrogènes (ER) ou récepteur de la progestérone (PR)) avec métastases leptoméningées (LM) déterminée par imagerie et/ou cytologie du liquide céphalo-rachidien (LCR).
  4. 18 ans ou plus.
  5. Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement. Les méthodes efficaces comprennent le dispositif intra-utérin (DIU), la vasectomie du partenaire masculin, le diaphragme avec spermicide, la cape cervicale avec spermicide, l'éponge contraceptive, le préservatif masculin ou féminin ou le contraceptif hormonal.
  6. Statut de performance de Karnofsky (KPS) de ≥60.
  7. Éligible pour le placement d'un cathéter/réservoir intraventriculaire (IVENT) tel que déterminé par la neurochirurgie.
  8. Démontrer une fonction organique adéquate telle que définie ci-dessous. Tous les laboratoires de dépistage doivent être effectués dans les 10 jours suivant la confirmation de l'éligibilité.

Nombre absolu de lymphocytes ≥ 500/mm3 Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 000/mcL Plaquettes ≥ 100 000 / mnL Hémoglobine ≥ 8 g/dL BUN ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) Créatinine sérique dans les limites normales OU clairance de la créatinine mesurée ou calculée ≥ 60 mL/min 1,73 m2 Bilirubine totale sérique ≤ 2 x LSN OU AST (SGOT) et ALT (SGPT) ≤ 5 x LSN Albumine ≥ 2,5 mg/dL

Critère d'exclusion:

  1. Augmentation sévère de la pression intracrânienne actuelle avec des résultats cliniques ou d'imagerie évoquant une hernie, un état de mal épileptique ou d'autres complications graves nécessitant une intervention d'urgence ou urgente.
  2. Les patients qui ne peuvent pas passer d'examens IRM pour quelque raison que ce soit (intolérance, contre-indication médicale, etc.).
  3. Patients ayant des antécédents d'une autre tumeur maligne dans l'année suivant l'inscription à l'étude, avec les exceptions suivantes : les patients ayant des antécédents de carcinome canalaire in situ (CCIS), de cancer épidermoïde de la peau ou d'autres carcinomes in situ ne sont pas exclus.
  4. Patients présentant une toxicité auto-immune non résolue.
  5. Patients atteints d'un trouble connu qui augmente le risque de saignement (par exemple, hémophilie, maladie de von Willebrands ou déficit en facteur de coagulation cliniquement significatif).
  6. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
  7. Administration de tout agent expérimental, agent immunomodulateur, radiothérapie ou chimiothérapie pour MBC dans les 7 jours précédant le prélèvement sanguin de 80 mL pour collecter des cellules pour le traitement de l'étude.
  8. A le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2) ou une hépatite B active connue (par ex. HBsAg réactif) ou l'hépatite C (par exemple, l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté).
  9. Grossesse ou allaitement au moment de l'inscription.
  10. Troubles psychiatriques ou addictifs ou autres conditions qui, de l'avis de l'investigateur, empêcheraient le patient de se conformer au protocole d'étude.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Dose test puis 8 doses HER2 Cellules T activées bi-armées (BAT)
Environ 4 semaines après l'enregistrement et la collecte de sang, les participants reçoivent une dose test de HER2 BAT suivie de 8 perfusions hebdomadaires. Les perfusions sont administrées par voie intraventriculaire.
Médicament: MTD HER2
Une dose test (1 million de cellules) de HER2 BAT (à l'un des deux niveaux de dose : 5 millions de cellules ou 10 millions de cellules par perfusion) suivie de 8 perfusions hebdomadaires de Her2 BAT délivrées dans le ventricule cérébral. Les perfusions sont administrées chaque semaine pendant 8 semaines avec des IRM cérébrales avant la première perfusion et après la huitième perfusion. Le sang sera prélevé pour une évaluation immunitaire avant, pendant et après le traitement de l'étude.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Types d'événements indésirables (EI)
Délai: Pour chaque participant, les EI seront collectés à partir du moment de la première procédure liée au protocole jusqu'à 30 jours après la dernière perfusion de BAT. Les EIG considérés comme liés au traitement de l'étude seront également collectés après cette période.
Types d'événements indésirables ou d'anomalies des tests de laboratoire
Pour chaque participant, les EI seront collectés à partir du moment de la première procédure liée au protocole jusqu'à 30 jours après la dernière perfusion de BAT. Les EIG considérés comme liés au traitement de l'étude seront également collectés après cette période.
Fréquence des événements indésirables (EI)
Délai: Pour chaque participant, les EI seront collectés à partir du moment de la première procédure liée au protocole jusqu'à 30 jours après la dernière perfusion de BAT. Les EIG considérés comme liés au traitement de l'étude seront également collectés après cette période.
Fréquence de tout événement indésirable ou anomalie des tests de laboratoire
Pour chaque participant, les EI seront collectés à partir du moment de la première procédure liée au protocole jusqu'à 30 jours après la dernière perfusion de BAT. Les EIG considérés comme liés au traitement de l'étude seront également collectés après cette période.
Gravité des événements indésirables (EI)
Délai: Pour chaque participant, les EI seront collectés à partir du moment de la première procédure liée au protocole jusqu'à 30 jours après la dernière perfusion de BAT. Les EIG considérés comme liés au traitement de l'étude seront également collectés après cette période.
Gravité de tout événement indésirable ou anomalie des tests de laboratoire
Pour chaque participant, les EI seront collectés à partir du moment de la première procédure liée au protocole jusqu'à 30 jours après la dernière perfusion de BAT. Les EIG considérés comme liés au traitement de l'étude seront également collectés après cette période.
Moment de l'apparition des événements indésirables
Délai: Pour chaque participant, les EI seront collectés à partir du moment de la première procédure liée au protocole jusqu'à 30 jours après la dernière perfusion de BAT. Les EIG considérés comme liés au traitement de l'étude seront également collectés après cette période.
Moment d'apparition de tout événement indésirable ou anomalie des tests de laboratoire
Pour chaque participant, les EI seront collectés à partir du moment de la première procédure liée au protocole jusqu'à 30 jours après la dernière perfusion de BAT. Les EIG considérés comme liés au traitement de l'étude seront également collectés après cette période.
Durée des événements indésirables
Délai: Pour chaque participant, les EI seront collectés à partir du moment de la première procédure liée au protocole jusqu'à 30 jours après la dernière perfusion de BAT. Les EIG considérés comme liés au traitement de l'étude seront également collectés après cette période.
Durée de tout événement indésirable ou anomalie des tests de laboratoire
Pour chaque participant, les EI seront collectés à partir du moment de la première procédure liée au protocole jusqu'à 30 jours après la dernière perfusion de BAT. Les EIG considérés comme liés au traitement de l'étude seront également collectés après cette période.
La relation avec le traitement de l'étude de tout événement indésirable ou anomalie des tests de laboratoire, telle que déterminée par CTCAE v5.0, sera évaluée sur la base des relations définies par le protocole de définitivement, probablement, éventuellement, improbable et sans rapport avec le traitement de l'étude.
Délai: Pour chaque participant, les EI seront collectés à partir du moment de la première procédure liée au protocole jusqu'à 30 jours après la dernière perfusion de BAT. Les EIG considérés comme liés au traitement de l'étude seront également collectés après cette période.
Relation avec le traitement de l'étude de tout événement indésirable ou anomalie des tests de laboratoire
Pour chaque participant, les EI seront collectés à partir du moment de la première procédure liée au protocole jusqu'à 30 jours après la dernière perfusion de BAT. Les EIG considérés comme liés au traitement de l'étude seront également collectés après cette période.
Nombre de participants atteignant au moins 80 % de la dose prévue de HER2 BAT.
Délai: Une moyenne de 4 semaines après le prélèvement sanguin pour collecter les cellules pour les HER2 BAT
Si au moins 80 % de la dose prévue de cellules ne peut pas être produite pour 3 participants consécutifs à un niveau de dose désigné, ce niveau de dose sera considéré comme non réalisable.
Une moyenne de 4 semaines après le prélèvement sanguin pour collecter les cellules pour les HER2 BAT

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Immune shift : tests de cytotoxicité in vitro et/ou IFN-y EliSpots contre des lignées cellulaires de cancer du sein
Délai: Sang pour analyse immunitaire prélevé avant, pendant et après le traitement de l'étude (tx) (jusqu'à 6 mois après l'étude tx).
Décalage immunitaire induit par Her2 BAT tel que détecté par des tests de cytotoxicité in vitro et/ou IFN-γ EliSpots contre des lignées cellulaires de cancer du sein
Sang pour analyse immunitaire prélevé avant, pendant et après le traitement de l'étude (tx) (jusqu'à 6 mois après l'étude tx).
Changement immunitaire : phénotypage des cellules immunitaires activatrices et régulatrices
Délai: Sang pour analyse immunitaire prélevé avant, pendant et après le traitement de l'étude (tx) (jusqu'à 6 mois après l'étude tx).
Changement immunitaire induit par Her2 BATs détecté par phénotypage des cellules immunitaires activatrices et régulatrices
Sang pour analyse immunitaire prélevé avant, pendant et après le traitement de l'étude (tx) (jusqu'à 6 mois après l'étude tx).
Changement immunitaire : mesure des modèles de cytokines
Délai: Sang pour analyse immunitaire prélevé avant, pendant et après le traitement de l'étude (tx) (jusqu'à 6 mois après l'étude tx).
Décalage immunitaire induit par Her2 BAT détecté par la mesure des profils de cytokines
Sang pour analyse immunitaire prélevé avant, pendant et après le traitement de l'étude (tx) (jusqu'à 6 mois après l'étude tx).
Immune shift : Détermination des anticorps anti-Her2
Délai: Sang pour analyse immunitaire prélevé avant, pendant et après le traitement de l'étude (tx) (jusqu'à 6 mois après l'étude tx).
Changement immunitaire induit par Her2 BATs détecté par détermination des anticorps anti-Her2
Sang pour analyse immunitaire prélevé avant, pendant et après le traitement de l'étude (tx) (jusqu'à 6 mois après l'étude tx).
Corrélation des caractéristiques de la réponse clinique et immunitaire à la survie sans progression
Délai: Sang prélevé avant, pendant et après le traitement de l'étude (tx) (jusqu'à 6 mois après l'étude tx). Caractéristiques cliniques et imagerie avant et après l'étude tx jusqu'à la 1ère progression
Corrélation individuelle et par analyse de carte thermique des caractéristiques d'imagerie, de pathologie, cliniques et de réponse immunitaire à la survie sans progression (PFS)
Sang prélevé avant, pendant et après le traitement de l'étude (tx) (jusqu'à 6 mois après l'étude tx). Caractéristiques cliniques et imagerie avant et après l'étude tx jusqu'à la 1ère progression
Corrélation des caractéristiques de la réponse clinique et immunitaire à la survie globale
Délai: Sang pour analyse immunitaire prélevé avant, pendant et après le traitement de l'étude (tx) (jusqu'à 6 mois après l'étude tx). Caractéristiques cliniques et imagerie avant et après l'étude tx jusqu'à la 1ère progression
Corrélation individuelle et par analyse de carte thermique des caractéristiques d'imagerie, de pathologie, cliniques et de réponse immunitaire à la survie globale (OS).
Sang pour analyse immunitaire prélevé avant, pendant et après le traitement de l'étude (tx) (jusqu'à 6 mois après l'étude tx). Caractéristiques cliniques et imagerie avant et après l'étude tx jusqu'à la 1ère progression
Taux de réponse objective (ORR)
Délai: Évalué sur des études IRM réalisées 9 semaines après la première perfusion de BAT
Proportion de participants avec une réponse complète ou partielle selon l'IRM du cerveau et de la colonne vertébrale
Évalué sur des études IRM réalisées 9 semaines après la première perfusion de BAT
Survie sans progression (PFS)
Délai: De la date de la première perfusion de BAT (environ 4 semaines après la confirmation de l'éligibilité) jusqu'à la date de progression confirmée, évaluée jusqu'à 28 mois
Durée entre le début de la participation à l'étude et la progression de la maladie pour chaque participant
De la date de la première perfusion de BAT (environ 4 semaines après la confirmation de l'éligibilité) jusqu'à la date de progression confirmée, évaluée jusqu'à 28 mois
Survie globale (SG)
Délai: Jusqu'au décès de chaque participant ou pendant 2 ans après le traitement de l'étude
Durée depuis le début de la participation à l'étude jusqu'au décès ou pendant 2 ans après le traitement de l'étude pour chaque participant
Jusqu'au décès de chaque participant ou pendant 2 ans après le traitement de l'étude
Inventaire des symptômes du MD Anderson pour les tumeurs de la colonne vertébrale (MDASI - SP)
Délai: Avant la dose test du traitement à l'étude, avant les 5e et 8e perfusions hebdomadaires et 30 jours après la dernière perfusion
Le MDASI-SP est un questionnaire de 24 items qui se concentre sur les symptômes liés aux tumeurs de la colonne vertébrale. Pour chaque symptôme potentiel, il y a une échelle de onze points où 0 est "Pas présent" et 10 est "Aussi mauvais que vous pouvez l'imaginer", donc le score minimum serait de 0 et le score maximum serait de 240. Pour un sous-ensemble de questions, l'échelle mesure à quel point les symptômes ont interféré avec d'autres parties de la vie et l'échelle va des symptômes qui « n'ont pas interféré » (0) à ceux qui « ont complètement interféré » (10). Des scores plus faibles indiquent des symptômes moins nombreux/moins graves/moins gênants et des scores plus élevés indiquent des symptômes plus/plus graves/plus gênants.
Avant la dose test du traitement à l'étude, avant les 5e et 8e perfusions hebdomadaires et 30 jours après la dernière perfusion
Inventaire des symptômes MD Anderson pour les tumeurs cérébrales (MDASI-BT)
Délai: Avant la dose test du traitement à l'étude, avant les 5e et 8e perfusions hebdomadaires et 30 jours après la dernière perfusion
Le MDASI-BT est un questionnaire de 28 items qui se concentre sur les symptômes liés aux tumeurs cérébrales. Pour chaque symptôme potentiel, il y a une échelle de onze points où 0 est "Absent" et 10 est "Aussi mauvais que vous pouvez l'imaginer", donc le score minimum serait de 0 et le score maximum serait de 280. Pour un sous-ensemble de questions, l'échelle mesure à quel point les symptômes ont interféré avec d'autres parties de la vie et l'échelle va des symptômes qui « n'ont pas interféré » (0) à ceux qui « ont complètement interféré » (10). Des scores plus faibles indiquent des symptômes moins nombreux/moins graves/moins gênants et des scores plus élevés indiquent des symptômes plus/plus graves/plus gênants.
Avant la dose test du traitement à l'étude, avant les 5e et 8e perfusions hebdomadaires et 30 jours après la dernière perfusion

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

University of Virginia

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Camilo Fadul, MD, University of Virginia

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

26 février 2019

Achèvement primaire (Réel)

14 décembre 2021

Achèvement de l'étude (Réel)

14 décembre 2021

Dates d'inscription aux études

Première soumission

22 août 2018

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

4 septembre 2018

Première publication (Réel)

7 septembre 2018

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Estimation)

20 décembre 2022

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

15 décembre 2022

Dernière vérification

1 décembre 2022

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 20805

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

Non

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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