KEAPSAKE : Une étude sur le télaglenastat (CB-839) avec une chimio-immunothérapie standard dans le CPNPC non squameux KEAP1/NRF2 muté 1L (KEAPSAKE)

Critère d'intégration:

1. CPNPC non épidermoïde documenté histologiquement ou cytologiquement

2. Maladie de stade IV (M1a-c, AJCC 8e édition, Amin 2017) non traitée auparavant par un traitement systémique pour le CPNPC métastatique

   une. Les patients qui ont reçu un traitement adjuvant ou néo-adjuvant (avec ou sans immunothérapie) pour un NSCLC localisé sont éligibles si tout le traitement adjuvant/néo-adjuvant (y compris l'immunothérapie) a été terminé au moins 6 mois avant le développement de la maladie métastatique.

3. Aucune mutation actionnable connue dans EGFR, ALK, ROS1, BRAF, NTRK ou autre mutation actionnable connue pour laquelle il existe un traitement approuvé dans le cadre du cancer du poumon de première ligne

4. Doit avoir au moins une lésion mesurable par radiographie selon RECIST v1.1 définie comme une lésion ≥ 10 mm de diamètre le plus long ou un ganglion lymphatique ≥ 15 mm dans le petit axe imagée par tomodensitométrie (TDM) ou imagerie par résonance magnétique (IRM )

   une. Les lésions cibles situées dans une zone précédemment irradiée peuvent être considérées comme mesurables si une progression a été démontrée après la radiothérapie

5. Âge ≥ 18 ans au jour de la signature du consentement éclairé
6. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
7. Espérance de vie estimée à au moins 3 mois
8. Récupération à la ligne de base ou ≤ grade 1 National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 suite à des toxicités liées au traitement antérieur, à moins qu'après discussion avec le moniteur médical, le ou les EI ne soient jugés cliniquement non -significatif et/ou stable sous traitement de soutien
9. A une mutation éligible approuvée par le sponsor dans KEAP1 ou NRF2 documentée par NGS d'un laboratoire accrédité CAP et / ou CLIA (NGS ou autre NGS fourni par l'étude) et le statut de mutation STK11 est connu à des fins de stratification.
10. Résultats de laboratoire adéquats sur la fonction des organes (définis selon le protocole)

11. Statut reproductif :

    une. Une patiente en âge de procréer doit : i. Avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant la randomisation ii. Accepter d'utiliser les méthodes de contraception décrites à la section 8.1.2 pendant l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose de telaglenastat ou de pembrolizumab, ou jusqu'à 180 jours après la dernière dose de médicaments chimiothérapeutiques iii. Les femmes ménopausées (pas de règles depuis > 1 an sans autre cause médicale) et les femmes stérilisées chirurgicalement sont exemptées de ces exigences b. Les patients de sexe masculin qui sont sexuellement actifs avec des partenaires hétérosexuels en âge de procréer doivent accepter les exigences en matière de contraception décrites à la section 8.1.2 et s'abstenir de donner du sperme pendant l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose de telaglenastat ou de pembrolizumab, ou jusqu'à 180 jours après la dernière dose de médicaments chimiothérapeutiques

Critère d'exclusion:

1. Histologie des cellules squameuses et tumeurs à histologie mixte avec tout composant à petites cellules/neuroendocrine (les autres histologies mixtes doivent être examinées avec le moniteur médical pour éligibilité)
2. Toute autre tumeur maligne concomitante nécessitant un traitement local ou systémique. Les patients atteints d'autres tumeurs malignes précédemment traitées sont autorisés si le néoplasme spécifique, de l'avis de l'investigateur principal et avec l'accord du moniteur médical, ne devrait pas interférer avec les critères d'évaluation spécifiques à l'étude
3. Radiothérapie pulmonaire > 30 Gy dans les 6 mois précédant la randomisation
4. Diverticulite cliniquement active, abcès intra-abdominal, occlusion gastro-intestinale, carcinomatose abdominale

5. Maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs)

   une. La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.

6. Traitement avec des stéroïdes systémiques chroniques supérieurs à 10 mg d'équivalent de prednisone par jour

7. Fonction cardiaque instable/inadéquate, définie comme suit :

   1. Infarctus du myocarde ou ischémie symptomatique dans les 6 mois précédant la randomisation
   2. Anomalies de conduction non contrôlées ou cliniquement significatives (par exemple, les patients atteints de tachycardie ventriculaire sous anti-arythmiques sont exclus ; les patients présentant un bloc auriculo-ventriculaire [AV] du 1er degré ou un bloc fasciculaire antérieur gauche [LAFB]/bloc de branche droit [RBBB] sont éligibles)
   3. Insuffisance cardiaque congestive (New York Heart Association classe III à IV)
8. Impossible d'avaler des médicaments oraux
9. Sensibilité connue à l'un des composants du traitement à l'étude (pembrolizumab, carboplatine, pemetrexed et/ou telaglenastat) ou hypersensibilité sévère antérieure à un autre anticorps monoclonal (mAb)
10. Ne peut pas ou ne veut pas prendre de suppléments d'acide folique ou de vitamine B12 (selon l'étiquette du pemetrexed)
11. Incapable d'interrompre l'aspirine ou d'autres médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) comme spécifié dans l'étiquette du pemetrexed
12. Pneumopathie interstitielle ou antécédents de pneumonite ayant nécessité un traitement aux glucocorticoïdes par voie orale ou intraveineuse
13. Incapable ou refusant d'arrêter l'utilisation d'un inhibiteur de la pompe à protons (IPP) ≥ 5 jours avant la randomisation
14. Patient connu pour être positif au virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
15. Hépatite B ou C active connue. L'hépatite B active est définie comme un résultat HBsAg positif connu. L'hépatite C active est définie par un résultat positif connu d'anticorps anti-hépatite C et des résultats quantitatifs connus d'ARN du virus de l'hépatite C supérieurs aux limites inférieures de détection du test. Les patients recevant un traitement antiviral pour l'hépatite B ou C ne sont pas non plus éligibles
16. Toute condition, y compris sociale, psychiatrique ou médicale (y compris une maladie concomitante importante non contrôlée) qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait interférer avec le traitement ou les procédures liées au protocole
17. Consommation régulière de drogues illicites ou antécédents (au cours de la dernière année) d'abus de substances (y compris l'alcool)
18. Patientes enceintes ou allaitantes
19. Chirurgie majeure < 3 semaines avant la randomisation. De plus, les patients présentant des complications cliniquement pertinentes suite à une intervention chirurgicale antérieure ne sont pas éligibles et ils doivent avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement à l'étude
20. Toute radiothérapie dans les 2 semaines précédant la randomisation (à l'exception de la SRS pour les métastases cérébrales). De plus, les patients présentant des complications cliniquement pertinentes suite à une radiothérapie antérieure, les patients nécessitant des corticostéroïdes pour traiter la toxicité des rayonnements et les patients qui ont développé une pneumopathie radique ne sont pas éligibles.
21. Ascite symptomatique ou épanchement pleural. Les patients qui sont cliniquement stables après un traitement pour ces conditions (y compris la thoraco- ou paracentèse thérapeutique) sont éligibles
22. Nausées et vomissements réfractaires, diarrhée incontrôlée, malabsorption, résection importante de l'intestin grêle ou chirurgie de pontage gastrique, utilisation de sondes d'alimentation ou autre situation pouvant empêcher une absorption adéquate ou le médicament à l'étude par voie orale
23. Infection nécessitant plus de 5 jours d'antibiotiques parentéraux, d'antiviraux ou d'antifongiques dans les deux semaines précédant la randomisation. Le traitement anti-infectieux doit être terminé au moins 7 jours avant la randomisation

24. Les patients présentant des métastases actives et/ou non traitées du système nerveux central, y compris la méningite carcinomateuse (maladie leptoméningée), ne sont pas éligibles. Les patients présentant des métastases cérébrales précédemment traitées sont éligibles s'ils répondent aux critères suivants :

    1. A reçu un traitement définitif par radiochirurgie stéréotaxique (SRS) ou chirurgie pour toutes les lésions connues du système nerveux central (SNC) (la radiothérapie du cerveau entier n'est pas une modalité éligible)
    2. Être au moins 4 semaines après la résection chirurgicale de la maladie du SNC, symptomatiquement stable et sans stéroïdes avant la randomisation
25. Toute vaccination par virus vivant dans les 28 jours précédant la randomisation. Des exemples de vaccins vivants incluent, mais sans s'y limiter, les suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle/zona (varicelle), fièvre jaune, rage, bacille de Calmette-Guérin (BCG) et vaccin contre la typhoïde. Les vaccins contre la grippe saisonnière pour injection sont généralement des vaccins à virus tué et sont autorisés ; cependant, les vaccins intranasaux contre la grippe (par exemple, FluMist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés
26. A subi une allogreffe de tissu/organe solide