Caractérisation et rôle pronostique des lésions myocardiques chez les patients atteints de COVID-19. L'étude CardioCOVID Gemelli. (CardioCOVID)

Arrière-plan:

La maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) est une pandémie mondiale causée par le nouveau coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) qui entraîne une morbidité et une mortalité importantes (1). Il est intéressant de noter qu'une proportion importante de patients présentant une infection à la COVID-19 et nécessitant une hospitalisation présentent des signes biomarqueurs de lésion myocardique (définie comme une élévation des taux de troponine cardiaque circulante), qui s'est avérée associée à un risque accru de morbidité hospitalière ( à savoir : taux de ventilation non invasive et invasive, accès aux soins intensifs, durée d'hospitalisation, utilisation de glucocorticoïdes ou d'antibiotiques) et mortalité (2-6). La pathogenèse des lésions myocardiques dans le COVID-19 n'est toujours pas claire, avec des mécanismes proposés qui incluent des dommages médiés par les cytokines, un déséquilibre entre l'offre et la demande d'oxygène, des lésions ischémiques dues à la formation de thrombus microvasculaires et une invasion virale directe du myocarde (7-9). Notamment, les prédicteurs cliniques de lésion myocardique dans l'infection au COVID-19 sont encore inconnus et, par conséquent, il existe un manque d'opportunités thérapeutiques pour prévenir ou réduire les lésions myocardiques et les résultats défavorables associés.

De plus, les séquelles post-aiguës de la COVID-19 pourraient potentiellement impliquer les organes pulmonaires et plusieurs organes extrapulmonaires, dont le système cardiovasculaire (10). Quelques études <<à ce jour ont étudié les résultats cardiovasculaires dans la phase post-aiguë du COVID-19, et la plupart avec une courte durée de suivi et une sélection étroite de résultats cardiovasculaires (11-13). Par conséquent, une évaluation complète des séquelles post-aiguës du COVID-19 sur le système cardiovasculaire fait toujours défaut et, fait intéressant, des études portant sur les séquelles post-aiguës du COVID-19 chez les patients qui ont développé une lésion myocardique au cours de l'infection au COVID-19 font défaut (14 ).

Compte tenu de ces lacunes dans ce domaine en évolution de la recherche clinique, une caractérisation complète de la lésion myocardique chez les patients infectés par le COVID-19 et l'identification de prédicteurs cliniques de sa survenue pourraient permettre le développement de modèles prédictifs, aidant ainsi les cliniciens dans le phénotypage de la maladie et la évaluation précoce du risque d'issue défavorable et amélioration de la détermination rapide des traitements et des voies cliniques les plus appropriés, planification et utilisation efficaces des ressources cliniques en termes de type de traitement et d'unités (telles que les soins intensifs ou les soins intensifs coronariens). De plus, l'identification de prédicteurs cliniques et/ou de facteurs de protection des lésions myocardiques dans l'infection au COVID-19 pourrait ouvrir la voie au développement de stratégies thérapeutiques spécifiques visant à réduire l'impact des lésions myocardiques sur la morbidité et la mortalité liées au COVID-19. Enfin, l'évaluation de l'impact cardiovasculaire à long terme des lésions myocardiques dans l'infection au COVID-19 pourrait aider les cliniciens dans la stratification pronostique et le choix des stratégies thérapeutiques dans les phases post-aiguës du COVID-19, en identifiant éventuellement les patients qui pourraient avoir besoin d'un traitement plus agressif. thérapie et un suivi plus étroit.

OBJECTIFS

Objectif principal Identifier les prédicteurs cliniques de lésion myocardique chez les patients hospitalisés pour une infection au COVID-19 depuis l'introduction des vaccins (c'est-à-dire le 1er mars 2021).

Objectifs secondaires

1. Évaluer si la présence d'une lésion myocardique pendant l'hospitalisation index pour COVID-19 est associée à une évolution clinique hospitalière plus mauvaise en termes de complications hospitalières et de besoin de thérapies agressives.
2. Évaluer si la présence d'une lésion myocardique pendant l'hospitalisation index pour COVID-19 prédit un résultat clinique plus mauvais en termes d'événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE) (définis comme le composite de décès cardiovasculaire, de cardiopathie ischémique [syndromes coronariens aigus ou chroniques] , accident vasculaire cérébral/accident ischémique transitoire [AIT] et hospitalisation pour insuffisance cardiaque), troubles du rythme (définis comme le composite de la fibrillation auriculaire et/ou des arythmies ventriculaires d'apparition récente), cardiopathie inflammatoire (péricardite et/ou myocardite) ou troubles thrombotiques embolie, thrombose veineuse profonde ou veineuse superficielle) à 12 mois de suivi.

Méthodes :

Conception de l'étude Étude observationnelle rétrospective et prospective.

Tous les patients consécutifs hospitalisés à Policlinico Universitario A. Gemelli IRCSS depuis le 1er mars 2021, avec un diagnostic d'infection par le SARS-CoV-2 (≥1 prélèvement nasopharyngé positif) et au moins une valeur de troponine I cardiaque à haute sensibilité (hs-cTnI ) mesurés lors de l'hospitalisation index seront enrôlés. Étant donné que les patients ne sont pas en mesure de signer physiquement le formulaire de consentement éclairé pour des raisons épidémiologiques (contamination des papiers par le SRAS-CoV-2), chaque patient déclarera verbalement le consentement au "Consenso al trattamento dei dati personali e dei campioni biologici a scopo di ricerca - no profit", "modulo di dichiarazione della volontà espresso ai fini del consenso informato generale alle cure" et "modulo dossier sanitario - richiesta di oscuramento/deoscuramento di eventi/episodi" en présence d'au moins deux témoins.

Les critères d'inclusion comprendront :

• Âge ≥18 ans ;
• Infection COVID-19 manifeste (écouvillon moléculaire nasopharyngé positif pour SARS-CoV-2 ≥1) ;
• Patient avec au moins une haute sensibilité à la troponine I mesurée au cours de l'hospitalisation.
• Données disponibles sur la vaccination.
• Consentement éclairé verbal

Les critères d'exclusion comprendront :

• Âge <18 ans ;
• Patient chez qui au moins une valeur de Troponine I haute sensibilité mesurée au cours de l'hospitalisation n'est pas disponible.
• Aucune donnée disponible sur le statut vaccinal.

Cette étude utilisera Data Mart COVID-19 développé au sein de Generator Real World Data Unit. Le Data Mart COVID-19 appartient à la famille des mini-bots de diagnostic et de pronostic développés dans le cadre du projet Generator Real World Data Unit dans lequel des solutions d'intelligence artificielle (telles que l'exploration de texte) sont adoptées pour extraire automatiquement les données structurées et non structurées de l'hôpital. bases de données de patients infectés par le SARS-CoV-2. Des algorithmes de sélection de fonctionnalités et d'apprentissage automatique peuvent être appliqués pour développer des systèmes d'aide au diagnostic et au pronostic pour les cliniciens.

Les données spécifiques qui seront exploitées sont :

• données démographiques ;
• Comorbidités du patient, signes vitaux et symptômes au moment de l'admission ;
• Analyse de laboratoire;
• Complications intra-hospitalières (ex. nécessité d'une ventilation non invasive ou invasive, accès aux soins intensifs, durée d'hospitalisation, utilisation de glucocorticoïdes ou d'antibiotiques, décès) ; • Informations sur les échanges gazeux sanguins ;
• Rapports radiologiques ;
• Médicaments au moment de l'admission, pendant l'hospitalisation et au moment de la sortie;
• Statut vaccinal.

Suivi:

Tous les patients feront l'objet d'un suivi clinique par entretien téléphonique et/ou visite clinique à 12 mois après la sortie de l'hôpital, au cours duquel l'incidence des MACE, des troubles du rythme, des cardiopathies inflammatoires et/ou des troubles thrombotiques (à la fois en tant qu'incidence du composite et en tant que l'incidence de chacun des composants individuels) au cours des derniers mois sera étudiée.

Critère principal :

Évaluer la présence de prédicteurs cliniques de la survenue d'une lésion myocardique, définie comme au moins une valeur de hs-cTnI > limite de référence supérieure du 99e centile (16), chez les patients hospitalisés pour une infection au COVID-19.

Critères secondaires :

1. La survenue d'une lésion myocardique au cours de l'hospitalisation index pour infection au COVID-19 sera corrélée aux complications hospitalières (définies comme l'ensemble du besoin de ventilation non invasive ou invasive, de l'accès à l'unité de soins intensifs, de la durée de l'hospitalisation, de l'utilisation de glucocorticoïdes ou antibiotiques, et la mort).
2. La survenue d'une lésion myocardique chez les patients pendant l'hospitalisation index pour une infection au COVID-19 sera incluse dans un modèle de prédiction et corrélée avec les événements cardiovasculaires futurs (MACE), les dysrythmies, les cardiopathies inflammatoires et/ou les troubles thrombotiques à 12 mois de suivi .

Calcul de la taille de l'échantillon :

Une caractérisation complète des lésions myocardiques dans l'infection au COVID-19 fait toujours défaut, et aucun prédicteur clinique de lésion myocardique n'a encore été identifié. De plus, les résultats cardiovasculaires à long terme des lésions myocardiques dans la phase post-aiguë de la COVID-19 sont largement inconnus. Ainsi, cela se configure comme une étude pilote sur une cohorte à grande échelle. En tant que tel, aucun calcul formel de la taille de l'échantillon n'est nécessaire. Cependant, sur la base du datamart COVID-19 de notre établissement clinique et des critères d'inclusion, les chercheurs prévoient d'inclure dans l'étude environ 2000 patients hospitalisés avec COVID-19. Une telle taille d'échantillon est largement conforme aux règles empiriques courantes pour les études pilotes. De plus, la taille estimée de l'échantillon est largement cohérente avec les métamodèles de van Smeden liés aux nouvelles approches statistiques pour le développement de modèles de prédiction clinique (17). La racine carrée de l'erreur de prédiction quadratique moyenne (rMPSE) et de l'erreur de prédiction absolue moyenne (MAPE) peut être approximée via les résultats de celles-ci. Des valeurs inférieures pour rMSPE et MAPE indiquent de meilleures performances. Par exemple, à une taille d'échantillon de N = 400, avec P = 8 prédicteurs candidats et une fraction d'événement attendue de 1⁄4, le rMPSE hors échantillon prévu serait de 0,065 lorsque le modèle ML (sans sélection de variables) est appliqué, et 0,053 pour la régression Ridge ; MAPE serait plutôt de 0,045 pour le modèle ML et de 0,038 pour la régression Ridge.

Analyses statistiques:

Toutes les caractéristiques démographiques, cliniques et de laboratoire seront résumées par des techniques statistiques descriptives. En profondeur, les variables qualitatives seront exprimées par des fréquences absolues et relatives en pourcentage. Les variables quantitatives, en effet, seront rapportées soit sous forme de moyenne et d'écart type (SD) soit de médiane et d'intervalle interquartile (IQR), respectivement dans le cas où elles étaient normalement ou non normalement distribuées. Leur distribution sera préalablement évaluée par le test de Shapiro Wilk. Les différences entre les groupes dans les caractéristiques démographiques, cliniques, de laboratoire et pathologiques seront évaluées par le test exact du chi carré ou de Fisher comme pour les variables qualitatives, avec correction de Yates, le cas échéant, tandis que les variables quantitatives seront évaluées soit par le test t de Student ou le test U de Mann-Whitney, selon leur distribution. Des modèles de régression logistique univariés et multivariés seront réalisés pour évaluer la présence de prédicteurs cliniques de la survenue d'une lésion myocardique dans l'infection au COVID-19. Les résultats seront exprimés sous forme de rapport de cotes (OR) avec un intervalle de confiance (IC) à 95 %. Les performances d'étalonnage du modèle seront évaluées via le test d'ajustement Hosmer-Lemeshow avec 10 groupes. Les performances du modèle seront évaluées par l'analyse de la courbe caractéristique récepteur-opérateur (ROC) en rapportant l'aire sous la courbe, la sensibilité, la spécificité et le rapport de vraisemblance +/- (LR).

Une analyse de régression logistique univariée et multivariée sera également effectuée pour évaluer l'association d'une lésion myocardique dans l'infection au COVID-19 avec des complications hospitalières et la nécessité de thérapies agressives. Enfin, pour évaluer si la présence d'une lésion myocardique pendant le COVID-19 prédit un pire résultat, en termes de MACE à 12 mois et de composants uniques, des modèles de régression de Cox à risque proportionnel à interaction uni- et multivariable seront calculés. Les enquêteurs prendront en compte, comme pour les MACE, le temps jusqu'au premier événement et, pour chaque composant, le temps jusqu'à chaque événement.

Pour évaluer les effets combinés entre chaque prédicteur clinique/de laboratoire et la présence/absence de lésion myocardique (IM), des modèles d'interaction multivariable de Cox seront ajustés et les rapports de risque d'interaction (IHR) évalués. En particulier, pour chaque prédicteur, un modèle d'interaction de Cox sera ajusté. Dans ce cadre, IHR = 1 indique l'absence de synergie entre le prédicteur et l'IM, IHR <1 exprime une réduction du risque due à la synergie, tandis que IHR > 1 un risque accru. Les paramètres d'interaction (IHR) seront interprétés comme la différence (en termes de HR) du prédicteur et du MI (absence de MI comme catégorie de référence).

La proportionnalité des fonctions de risque sera évaluée par une inspection visuelle des diagrammes de risque et des résidus de Schoenfeld. Lorsque la proportionnalité était douteuse, des modèles de régression de Cox pondérés seraient ajustés.

Une analyse bilatérale sera effectuée et une valeur p <0,05 sera considérée comme statistiquement significative. Les analyses statistiques seront réalisées à l'aide du logiciel R version 4.2.1 (CRAN®, R Core 2021) (et ses packages survival, survminer, coxphw et Hmisc) (18).

Une analyse pré-spécifiée pour évaluer les préditeurs de lésion myocardique dans différents groupes d'âge (< ou = 60 ans, 61-75 ans et > ou = 75 ans) sera effectuée.