Charakterisierung und prognostische Rolle der Myokardverletzung bei Patienten mit COVID-19. Die CardioCOVID-Gemelli-Studie. (CardioCOVID)

Hintergrund:

Die Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) ist eine globale Pandemie, die durch das neuartige schwere akute respiratorische Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) verursacht wird und zu erheblicher Morbidität und Mortalität führt (1). Interessanterweise zeigt ein erheblicher Anteil der Patienten, die sich mit einer COVID-19-Infektion vorstellen und einen Krankenhausaufenthalt benötigen, Biomarker-Hinweise auf eine Myokardschädigung (definiert als Erhöhung der zirkulierenden kardialen Troponinspiegel), die nachweislich mit einem erhöhten Risiko für Morbidität im Krankenhaus verbunden sind ( d.h.: Rate der nicht-invasiven und invasiven Beatmung, Zugang zur Intensivstation, Dauer des Krankenhausaufenthalts, Verwendung von Glukokortikoiden oder Antibiotika) und Mortalität (2-6). Die Pathogenese der Myokardverletzung bei COVID-19 ist noch unklar, mit vorgeschlagenen Mechanismen, die Zytokin-vermittelte Schäden, ein Ungleichgewicht zwischen Sauerstoffversorgung und -nachfrage, ischämische Verletzungen durch die Bildung mikrovaskulärer Thromben und eine direkte Virusinvasion des Myokards umfassen (7-9). Insbesondere sind die klinischen Prädiktoren für eine Myokardschädigung bei einer COVID-19-Infektion noch unbekannt, und daher mangelt es an therapeutischen Möglichkeiten, eine Myokardschädigung und die damit verbundenen ungünstigen Folgen zu verhindern oder zu reduzieren.

Darüber hinaus könnten die postakuten Folgen von COVID-19 möglicherweise die Lunge und mehrere extrapulmonale Organe, einschließlich des Herz-Kreislauf-Systems, betreffen (10). Bisher haben einige wenige Studien kardiovaskuläre Ergebnisse in der postakuten Phase von COVID-19 untersucht, und die meisten mit einer kurzen Nachbeobachtungsdauer und einer engen Auswahl an kardiovaskulären Ergebnissen (11-13). Daher fehlt immer noch eine umfassende Bewertung der postakuten COVID-19-Folgen auf das Herz-Kreislauf-System und interessanterweise fehlen Studien, die sich mit den postakuten COVID-19-Folgen bei Patienten befassen, die während einer COVID-19-Infektion eine Myokardschädigung entwickelten (14 ).

Angesichts dieser Mängel in diesem sich entwickelnden Bereich der klinischen Forschung könnten eine umfassende Charakterisierung von Myokardverletzungen bei Patienten mit COVID-19-Infektion und die Identifizierung klinischer Prädiktoren für ihr Auftreten die Entwicklung von Vorhersagemodellen ermöglichen und so Klinikern bei der Krankheitsphänotypisierung und der frühzeitige Einschätzung des Risikos eines ungünstigen Ergebnisses und Verbesserung einer schnellen Bestimmung der am besten geeigneten Behandlungen und klinischen Pfade, effiziente Planung und Nutzung klinischer Ressourcen in Bezug auf Behandlungstyp und Einheiten (wie Intensivpflege oder koronare Intensivpflege). Darüber hinaus kann die Identifizierung klinischer Prädiktoren und/oder Schutzfaktoren für eine Myokardschädigung bei einer COVID-19-Infektion den Weg für die Entwicklung spezifischer therapeutischer Strategien ebnen, die darauf abzielen, die Auswirkungen einer Myokardschädigung auf die COVID-19-bedingte Morbidität und Mortalität zu verringern. Schließlich könnte die Bewertung der langfristigen kardiovaskulären Auswirkungen einer Myokardverletzung bei einer COVID-19-Infektion den Klinikern bei der prognostischen Stratifizierung und der Wahl therapeutischer Strategien in den postakuten COVID-19-Phasen helfen und möglicherweise diejenigen Patienten identifizieren, die möglicherweise eine aggressivere Behandlung benötigen Therapie und eine engmaschigere Nachsorge.

ZIELE

Primäres Ziel Identifizierung klinischer Prädiktoren für eine Myokardschädigung bei Patienten, die seit der Einführung von Impfstoffen (d. h. 1. März 2021) wegen einer COVID-19-Infektion ins Krankenhaus eingeliefert wurden.

Sekundäre Ziele

1. Bewertung, ob das Vorhandensein einer Myokardverletzung während des Index-Krankenhausaufenthalts für COVID-19 mit einem schlechteren klinischen Verlauf im Krankenhaus in Bezug auf Komplikationen im Krankenhaus und die Notwendigkeit aggressiver Therapien verbunden ist.
2. Bewertung, ob das Vorhandensein einer Myokardverletzung während des Index-Krankenhausaufenthalts für COVID-19 ein schlechteres klinisches Ergebnis in Bezug auf schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) (definiert als die Kombination aus kardiovaskulärem Tod, ischämischer Herzkrankheit [akutes oder chronisches Koronarsyndrom]) vorhersagt , Schlaganfall/transiente ischämische Attacke [TIA] und Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz), Rhythmusstörungen (definiert als Kombination aus neu auftretendem Vorhofflimmern und/oder ventrikulären Arrhythmien), entzündliche Herzerkrankungen (Perikarditis und/oder Myokarditis) oder thrombotische Erkrankungen (pulmonale Embolie, tiefe oder oberflächliche Venenthrombose) nach 12 Monaten.

Methoden:

Studiendesign Retrospektive und prospektive Beobachtungsstudie.

Alle aufeinanderfolgenden Patienten, die seit dem 1. März 2021 in der Policlinico Universitario A. Gemelli IRCSS stationär aufgenommen wurden, mit der Diagnose einer SARS-CoV-2-Infektion (≥ 1 positiver Nasen-Rachen-Abstrich) und mindestens einem Wert von hochempfindlichem kardialem Troponin I (hs-cTnI ), die während des Index-Krankenhausaufenthalts gemessen werden, werden eingeschrieben. Da die Patienten aus epidemiologischen Gründen (Kontamination der Papiere durch SARS-CoV-2) nicht in der Lage sind, die Einwilligungserklärung physisch zu unterschreiben, erklärt jeder Patient mündlich die Einwilligung zum „Consenso al trattamento dei dati personali e dei campioni biologici a scopo di ricerca - no profit", "modulo di dichiarazione della volontà espresso ai fini del consenso informato generale alle cure" und "modulo dossier sanitario - richiesta di oscuramento/deoscuramento di eventi/episodi" in Anwesenheit von mindestens zwei Zeugen.

Zu den Aufnahmekriterien gehören:

• Alter ≥18 Jahre;
• Offene COVID-19-Infektion (molekularer Nasen-Rachen-Abstrich positiv für SARS-CoV-2 ≥1);
• Patient mit mindestens einem hochempfindlichen Troponin I, das während des Krankenhausaufenthalts gemessen wurde.
• Verfügbare Daten zur Impfung.
• Mündliche Einverständniserklärung

Zu den Ausschlusskriterien gehören:

• Alter <18 Jahre;
• Patienten, bei denen mindestens ein hochempfindlicher Troponin-I-Wert, der während des Krankenhausaufenthalts gemessen wurde, nicht verfügbar ist.
• Keine Daten zum Impfstatus verfügbar.

Diese Studie wird Data Mart COVID-19 verwenden, das in der Generator Real World Data Unit entwickelt wurde. Der Data Mart COVID-19 gehört zur Familie der diagnostischen und prognostischen Minibots, die im Rahmen des Generator Real World Data Unit-Projekts entwickelt wurden, in dem Lösungen der künstlichen Intelligenz (wie Text Mining) eingesetzt werden, um automatisch sowohl strukturierte als auch unstrukturierte Daten aus dem Krankenhaus zu extrahieren Datenbanken von SARS-CoV-2-infizierten Patienten. Merkmalsauswahl und maschinelle Lernalgorithmen können angewendet werden, um diagnostische und prognostische Unterstützungssysteme für Kliniker zu entwickeln.

Die spezifischen Daten, die genutzt werden, sind:

• Demografische Daten;
• Komorbiditäten, Vitalzeichen und Symptome des Patienten zum Zeitpunkt der Aufnahme;
• Laboranalyse;
• Komplikationen im Krankenhaus (z. B.: Notwendigkeit einer nicht-invasiven oder invasiven Beatmung, Zugang zur Intensivstation, Dauer des Krankenhausaufenthalts, Anwendung von Glukokortikoiden oder Antibiotika, Tod); • Informationen zum Blutgasaustausch;
• Radiologische Berichte;
• Medikamente zum Zeitpunkt der Aufnahme, während des Krankenhausaufenthalts und zum Zeitpunkt der Entlassung;
• Impfstatus.

Nachverfolgen:

Alle Patienten werden 12 Monate nach der Entlassung aus dem Krankenhaus einer klinischen Nachsorge durch telefonisches Interview und/oder einen klinischen Besuch unterzogen, bei dem die Inzidenz von MACE, Rhythmusstörungen, entzündlichen Herzerkrankungen und/oder thrombotischen Erkrankungen (sowohl als Inzidenz der kombinierten als auch als Inzidenz der einzelnen Komponenten) in den vergangenen Monaten untersucht werden.

Primärer Endpunkt:

Bewertung des Vorhandenseins klinischer Prädiktoren für das Auftreten einer Myokardschädigung, definiert als mindestens ein Wert von hs-cTnI > 99. Perzentil der oberen Referenzgrenze (16), bei Patienten, die wegen einer COVID-19-Infektion ins Krankenhaus eingeliefert wurden.

Sekundäre Endpunkte:

1. Das Auftreten einer Myokardverletzung während des Index-Krankenhausaufenthalts wegen einer COVID-19-Infektion wird mit Komplikationen im Krankenhaus korreliert (definiert als die Kombination aus der Notwendigkeit einer nicht-invasiven oder invasiven Beatmung, Zugang zur Intensivstation, Dauer des Krankenhausaufenthalts, Nutzung von Glukokortikoide oder Antibiotika und Tod).
2. Das Auftreten von Myokardverletzungen bei Patienten während des Index-Krankenhausaufenthalts wegen einer COVID-19-Infektion wird in ein Vorhersagemodell aufgenommen und mit zukünftigen kardiovaskulären Ereignissen (MACE), Rhythmusstörungen, entzündlichen Herzerkrankungen und/oder thrombotischen Störungen bei der Nachbeobachtung nach 12 Monaten korreliert .

Berechnung der Stichprobengröße:

Eine umfassende Charakterisierung der Myokardschädigung bei einer COVID-19-Infektion fehlt noch, und es wurden noch keine klinischen Prädiktoren für eine Myokardschädigung identifiziert. Darüber hinaus ist das langfristige kardiovaskuläre Ergebnis einer Myokardverletzung in der postakuten COVID-19-Phase weitgehend unbekannt. Somit konfiguriert sich dies als Pilotstudie an einer groß angelegten Kohorte. Daher ist keine formelle Berechnung der Stichprobengröße erforderlich. Basierend auf dem COVID-19-Datamart unserer klinischen Einrichtung und den Einschlusskriterien erwarten die Prüfärzte jedoch, dass etwa 2000 Patienten, die mit COVID-19 ins Krankenhaus eingeliefert wurden, in die Studie aufgenommen werden. Eine solche Stichprobengröße entspricht weitgehend gängigen Faustregeln für Pilotstudien. Darüber hinaus stimmt die geschätzte Stichprobengröße weitgehend mit den Van-Smeden-Metamodellen überein, die sich auf die neuen statistischen Ansätze für die Entwicklung klinischer Vorhersagemodelle beziehen (17). Über deren Ergebnisse kann die Quadratwurzel des mittleren quadratischen Vorhersagefehlers (rMPSE) und des mittleren absoluten Vorhersagefehlers (MAPE) angenähert werden. Niedrigere Werte für rMSPE und MAPE weisen auf eine bessere Leistung hin. Bei einer Stichprobengröße von N = 400, mit P = 8 Kandidatenprädiktoren und einem erwarteten Ereignisanteil von 1⁄4 wäre der vorhergesagte Out-of-Sample-rMPSE 0,065, wenn das ML-Modell (ohne Variablenauswahl) angewendet wird. und 0,053 für Ridge-Regression; MAPE wäre stattdessen 0,045 für das ML-Modell und 0,038 für die Ridge-Regression.

Statistische Analyse:

Alle demografischen, klinischen und Labormerkmale werden durch Techniken der deskriptiven Statistik zusammengefasst. Im Detail werden qualitative Variablen durch absolute und relative prozentuale Häufigkeiten ausgedrückt. Quantitative Variablen werden in der Tat entweder als Mittelwert und Standardabweichung (SD) oder Median und Interquartilbereich (IQR) angegeben, falls sie normal oder nicht normalverteilt waren. Ihre Verteilung wird zuvor durch den Shapiro-Wilk-Test bewertet. Zwischen den Gruppen werden Unterschiede in den demografischen, klinischen, Labor- und pathologischen Merkmalen durch das Chi-Quadrat oder den exakten Test von Fisher wie für qualitative Variablen mit Yates-Korrektur, soweit angemessen, bewertet, während quantitative Variablen entweder durch den Student-t-Test oder bewertet werden der Mann-Whitney-U-Test, entsprechend ihrer Verteilung. Univariable und multivariable logistische Regressionsmodelle werden durchgeführt, um das Vorhandensein klinischer Prädiktoren für das Auftreten einer Myokardschädigung bei einer COVID-19-Infektion zu bewerten. Die Ergebnisse werden als Odds Ratio (OR) mit 95 % Konfidenzintervall (KI) ausgedrückt. Die Leistung der Modellkalibrierung wird über den Hosmer-Lemeshow-Anpassungstest mit 10 Gruppen bewertet. Die Modellleistung wird durch Analyse der Empfänger-Operator-Charakteristik (ROC)-Kurve bewertet, indem die Fläche unter der Kurve, die Empfindlichkeit, die Spezifität und das +/- Likelihood-Verhältnis (LR) angegeben werden.

Univariable und multivariable logistische Regressionsanalysen werden auch durchgeführt, um die Assoziation einer Myokardverletzung bei einer COVID-19-Infektion mit Komplikationen im Krankenhaus und der Notwendigkeit aggressiver Therapien zu bewerten. Um schließlich zu beurteilen, ob das Vorhandensein einer Myokardverletzung während COVID-19 ein schlechteres Ergebnis vorhersagt, sowohl in Bezug auf MACEs nach 12 Monaten als auch auf einzelne Komponenten, werden uni- und multivariable Interaktions-Proportional-Hazard-Cox-Regressionsmodelle berechnet. Die Ermittler berücksichtigen wie bei MACEs die Zeit bis zum ersten Ereignis und für jede Komponente die Zeit bis zu jedem Ereignis.

Um die kombinierten Wirkungen zwischen jedem klinischen/Labor-Prädiktor und dem Vorhandensein/Fehlen einer Myokardverletzung (MI) zu bewerten, werden Cox-Modelle für multivariable Wechselwirkungen angepasst und die Wechselwirkungs-Hazard-Ratios (IHR) bewertet. Insbesondere wird für jeden Prädiktor ein Interaktions-Cox-Modell angepasst. In diesem Rahmen zeigt IHR = 1 keine Synergie zwischen Prädiktor und MI an, IHR < 1 drückt eine Verringerung des Risikos aufgrund der Synergie aus, während IHR > 1 ein erhöhtes Risiko ausdrückt. Die Interaktionsparameter (IHR) werden als Differenz (in HR-Begriffen) des Prädiktors und MI (Fehlen von MI als Referenzkategorie) interpretiert.

Die Verhältnismäßigkeit der Hazard-Funktionen wird durch visuelle Inspektion von Hazard-Plots und Schoenfeld-Residuen bewertet. Wenn die Verhältnismäßigkeit zweifelhaft war, wurden gewichtete Cox-Regressionsmodelle angepasst.

Es wird eine zweiseitige Analyse durchgeführt und ein p-Wert < 0,05 wird als statistisch signifikant betrachtet. Statistische Analysen werden mit der R-Software Version 4.2.1 (CRAN ®, R Core 2021) (und seinen Paketen survival, survminer, coxphw und Hmisc) durchgeführt (18).

Eine vorab festgelegte Analyse zur Beurteilung der Prädiktoren einer Myokardschädigung in verschiedenen Altersgruppen (< oder = 60 Jahre, 61–75 Jahre und > oder = 75 Jahre) wird durchgeführt.