Charakterizace a prognostická role poškození myokardu u pacientů s COVID-19. Studie CardioCOVID Gemelli. (CardioCOVID)

Pozadí:

Coronavirus disease-2019 (COVID-19) je celosvětová pandemie způsobená novým těžkým akutním respiračním syndromem coronavirus 2 (SARS-CoV-2), který má za následek značnou morbiditu a mortalitu (1). Zajímavé je, že značná část pacientů s infekcí COVID-19 a vyžadujících hospitalizaci prokazuje biomarkerové známky poškození myokardu (definované jako zvýšení hladin cirkulujících srdečních troponinů), u kterého bylo prokázáno, že je spojeno se zvýšeným rizikem nemocniční morbidity ( tj.: míra neinvazivní a invazivní ventilace, přístup na jednotku intenzivní péče, délka hospitalizace, užívání glukokortikoidů nebo antibiotik) a mortalita (2-6). Patogeneze poškození myokardu u COVID-19 je stále nejasná, s navrhovanými mechanismy, které zahrnují poškození zprostředkované cytokiny, nerovnováhu mezi nabídkou a poptávkou po kyslíku, ischemické poškození z tvorby mikrovaskulárních trombů a přímou virovou invazi do myokardu (7-9). Je pozoruhodné, že klinické prediktory poškození myokardu při infekci COVID-19 jsou stále neznámé, a proto neexistuje dostatek terapeutických příležitostí k prevenci nebo snížení poškození myokardu a souvisejících nepříznivých výsledků.

Navíc by postakutní následky COVID-19 mohly potenciálně zahrnovat plicní a několik mimoplicních orgánů, včetně kardiovaskulárního systému (10). Několik studií <<dosud zkoumalo kardiovaskulární výsledky v postakutní fázi COVID-19 a většina s krátkou dobou sledování a úzkým výběrem kardiovaskulárních výsledků (11-13). Komplexní posouzení postakutních následků COVID-19 na kardiovaskulární systém proto stále chybí a je zajímavé, že chybí studie zabývající se postakutními následky COVID-19 u pacientů, u kterých došlo k poranění myokardu během infekce COVID-19 (14 ).

Vzhledem k těmto nedostatkům v této vyvíjející se oblasti klinického výzkumu by komplexní charakterizace poškození myokardu u pacientů s infekcí COVID-19 a identifikace klinických prediktorů jejího výskytu mohla umožnit vývoj prediktivních modelů, a pomoci tak lékařům při fenotypizaci onemocnění a včasné posouzení rizika nepříznivého výsledku a zlepšení rychlého stanovení nejvhodnějších léčebných postupů a klinických cest, efektivní plánování a využití klinických zdrojů z hlediska typu léčby a jednotek (jako je intenzivní péče nebo koronární intenzivní péče). Kromě toho identifikace klinických prediktorů a/nebo ochranných faktorů poškození myokardu při infekci COVID-19 může připravit cestu pro vývoj specifických terapeutických strategií zaměřených na snížení dopadu poškození myokardu na morbiditu a mortalitu související s COVID-19. A konečně, posouzení dlouhodobého kardiovaskulárního dopadu poškození myokardu při infekci COVID-19 by mohlo lékařům pomoci v prognostické stratifikaci a volbě terapeutických strategií v postakutních fázích COVID-19, případně identifikovat ty pacienty, kteří mohou potřebovat agresivnější terapie a bližší sledování.

CÍLE

Primární cíl Identifikovat klinické prediktory poškození myokardu u pacientů hospitalizovaných pro infekci COVID-19 od zavedení vakcín (tj. 1. března 2021).

Sekundární cíle

1. Vyhodnotit, zda je přítomnost poranění myokardu během indexové hospitalizace pro COVID-19 spojena s horším nemocničním klinickým průběhem z hlediska nemocničních komplikací a potřeby agresivních terapií.
2. Vyhodnotit, zda přítomnost poškození myokardu během indexové hospitalizace pro COVID-19 předpovídá horší klinický výsledek z hlediska závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod (MACE) (definovaných jako složený kardiovaskulární úmrtí, ischemická choroba srdeční [akutní nebo chronické koronární syndromy] mrtvice/přechodný ischemický záchvat [TIA] a hospitalizace pro srdeční selhání), dysrytmie (definované jako složený z nově vzniklé fibrilace síní a/nebo ventrikulární arytmie), zánětlivé onemocnění srdce (perikarditida a/nebo myokarditida) nebo trombotické poruchy (plicní embolie, hluboká žilní nebo povrchová žilní trombóza) při 12měsíčním sledování.

Metody:

Design studie Retrospektivní a prospektivní observační studie.

Všichni po sobě jdoucí pacienti hospitalizovaní na Policlinico Universitario A. Gemelli IRCSS od 1. března 2021 s diagnózou infekce SARS-CoV-2 (≥1 pozitivní nazofaryngeální výtěr) a alespoň jednou hodnotou vysoce citlivého srdečního troponinu I (hs-cTnI ) naměřené během indexové hospitalizace budou zapsány. Vzhledem k tomu, že pacienti nemohou fyzicky podepsat formulář informovaného souhlasu z epidemiologických důvodů (kontaminace papírů SARS-CoV-2), každý pacient ústně prohlásí souhlas s „Consenso al trattamento dei dati personali e dei campioni biologici a scopo di ricerca - žádný zisk", "modulo dichiarazione della volontà espresso ai fini del consenso informato generale alle cure" a "modulo dossier sanitario - richiesta di oscuramento/deoscuramento di eventi/episodi" za přítomnosti alespoň dvou svědků.

Kritéria pro zařazení budou zahrnovat:

• Věk ≥18 let;
• Zjevná infekce COVID-19 (molekulární výtěr z nosohltanu pozitivní na SARS-CoV-2 ≥1);
• Pacient s minimálně vysokou senzitivitou Troponinu I naměřeného během hospitalizace.
• Dostupné údaje o očkování.
• Verbální informovaný souhlas

Kritéria vyloučení budou zahrnovat:

• Věk <18 let;
• Pacient, u kterého není k dispozici alespoň jedna vysoká senzitivní hodnota troponinu I naměřená v průběhu hospitalizace.
• Nejsou k dispozici žádné údaje o stavu očkování.

Tato studie bude využívat Data Mart COVID-19 vyvinutá v rámci Generator Real World Data Unit. Data Mart COVID-19 patří do rodiny diagnostických a prognostických minibotů vyvinutých v rámci projektu Generator Real World Data Unit, ve kterém jsou přijata řešení umělé inteligence (jako je dolování textu) k automatickému extrahování strukturovaných i nestrukturovaných dat z nemocnice. databáze pacientů infikovaných SARS-CoV-2. Algoritmy výběru funkcí a strojového učení lze použít k vývoji diagnostických a prognostických podpůrných systémů pro lékaře.

Konkrétní data, která budou zneužita, jsou:

• Demografické údaje;
• Komorbidity pacienta, vitální známky a symptomy v době přijetí;
• Laboratorní analýza;
• Komplikace v nemocnici (např.: potřeba neinvazivní nebo invazivní ventilace, přístup na jednotku intenzivní péče, délka hospitalizace, užívání glukokortikoidů nebo antibiotik, smrt);• Informace o výměně krevních plynů;
• Radiologické zprávy;
• Léky v době přijetí, během hospitalizace a v době propuštění;
• Stav očkování.

Následovat:

Všichni pacienti podstoupí klinické sledování prostřednictvím telefonického pohovoru a/nebo klinické návštěvy po 12 měsících od propuštění z nemocnice, během kterého bude zjištěn výskyt MACE, dysrytmií, zánětlivých srdečních onemocnění a/nebo trombotických poruch (jak jako výskyt kompozitu, tak jako výskyt každé jednotlivé složky) v minulých měsících.

Primární koncový bod:

Posoudit přítomnost klinických prediktorů pro výskyt poškození myokardu, definovaného jako alespoň jedna hodnota hs-cTnI > 99. percentil horní referenční hranice (16), u pacientů hospitalizovaných pro infekci COVID-19.

Sekundární koncové body:

1. Výskyt poranění myokardu během indexové hospitalizace pro infekci COVID-19 bude korelován s nemocničními komplikacemi (definovanými jako složený z potřeby neinvazivní nebo invazivní ventilace, přístupu na jednotku intenzivní péče, délky hospitalizace, využití glukokortikoidy nebo antibiotika a smrt).
2. Výskyt poškození myokardu u pacientů během indexové hospitalizace pro infekci COVID-19 bude zahrnut do predikčního modelu a korelován s budoucími kardiovaskulárními příhodami (MACE), dysrytmiemi, zánětlivým srdečním onemocněním a/nebo trombotickými poruchami po 12měsíčním sledování .

Vzorový výpočet velikosti:

Komplexní charakterizace poškození myokardu při infekci COVID-19 stále chybí a dosud nebyly identifikovány žádné klinické prediktory poškození myokardu. Navíc dlouhodobý kardiovaskulární výsledek poškození myokardu v postakutní fázi COVID-19 je z velké části neznámý. Jedná se tedy o pilotní studii na rozsáhlé kohortě. Jako takový není nutný žádný formální výpočet velikosti vzorku. Na základě datamartu COVID-19 naší klinické instituce a na základě kritérií pro zařazení však vyšetřovatelé očekávají, že do studie zahrnou přibližně 2 000 pacientů hospitalizovaných s COVID-19. Taková velikost vzorku je do značné míry v souladu s běžnými orientačními pravidly pro pilotní studie. Odhadovaná velikost vzorku je navíc do značné míry v souladu s van Smedenovými metamodely souvisejícími s novými statistickými přístupy pro vývoj klinických predikčních modelů (17). Druhá odmocnina střední kvadratické chyby predikce (rMPSE) a střední absolutní chyby predikce (MAPE) mohou být aproximovány prostřednictvím jejich výsledků. Nižší hodnoty pro rMSPE a MAPE znamenají lepší výkon. Například při velikosti vzorku N=400, s P=8 kandidátních prediktorů a očekávanou frakcí událostí 1⁄4 by předpovídaná rMPSE mimo vzorek byla 0,065, když se použije ML model (bez výběru proměnných), a 0,053 pro Ridgeovu regresi; MAPE by místo toho byl 0,045 pro model ML a 0,038 pro Ridgeovu regresi.

Statistická analýza:

Všechny demografické, klinické a laboratorní charakteristiky budou shrnuty pomocí technik deskriptivní statistiky. Do hloubky budou kvalitativní proměnné vyjádřeny absolutními a relativními procentuálními četnostmi. Kvantitativní proměnné budou skutečně uváděny buď jako průměr a směrodatná odchylka (SD) nebo medián a interkvartilní rozmezí (IQR), v tomto pořadí v případě, že byly normálně nebo nebyly normálně rozděleny. Jejich distribuce bude předem posouzena testem Shapiro Wilk. Rozdíly mezi skupinami v demografických, klinických, laboratorních a patologických rysech budou hodnoceny Chi kvadrátem nebo Fisherovým exaktním testem jako u kvalitativních proměnných, s Yatesovou korekcí, podle potřeby, zatímco kvantitativní proměnné budou hodnoceny buď Studentovým t testem nebo Mann-Whitney U test, podle jejich distribuce. Pro vyhodnocení přítomnosti klinických prediktorů pro výskyt poškození myokardu u infekce COVID-19 budou provedeny univariabilní a multivariabilní logistické regresní modely. Výsledky budou vyjádřeny jako poměr šancí (OR) s 95% intervalem spolehlivosti (CI). Výkonnost kalibrace modelu bude vyhodnocena pomocí Hosmer-Lemeshowova testu dobré shody s 10 skupinami. Výkonnost modelu bude posouzena pomocí analýzy křivky přijímač-operátor (ROC) s uvedením oblasti pod křivkou, citlivosti, specificity a poměru +/- pravděpodobnosti (LR).

Univariabilní a multivariabilní logistická regresní analýza bude provedena také za účelem posouzení asociace poškození myokardu u infekce COVID-19 s nemocničními komplikacemi a potřebou agresivních terapií. A konečně, aby bylo možné posoudit, zda přítomnost poškození myokardu během COVID-19 předpovídá horší výsledek, jak z hlediska MACE po 12 měsících, tak jednotlivých složek, budou vypočítány Coxovy regresní modely proporcionálního rizika s jedno- a vícerozměrnými interakcemi. Vyšetřovatelé zváží, jako u MACE, čas do první události a pro každou složku čas do každé události.

K vyhodnocení kombinovaných účinků mezi každým klinickým/laboratorním prediktorem a přítomností/nepřítomností poškození myokardu (MI) budou přizpůsobeny multivariabilní modely interakce Cox a vyhodnoceny poměry rizika interakce (IHR). Konkrétně pro každý prediktor bude přizpůsoben jeden interakční Coxův model. V tomto rámci IHR = 1 indikuje žádnou synergii mezi prediktorem a MI, IHR <1 vyjadřuje snížení rizika v důsledku synergie, zatímco IHR >1 zvýšené riziko. Interakční parametry (IHR) budou interpretovány jako rozdíl (z hlediska HR) prediktoru a MI (absence MI jako referenční kategorie).

Proporcionalita rizikových funkcí bude posouzena vizuální kontrolou rizikových ploch a Schoenfeldových reziduí. Když byla proporcionalita pochybná, byly použity vážené Coxovy regresní modely.

Bude provedena dvoustranná analýza a hodnota p <0,05 bude považována za statisticky významnou. Statistické analýzy budou provedeny pomocí softwaru R verze 4.2.1 (CRAN ®, R Core 2021) (a jeho balíčků survival, survminer, coxphw a Hmisc) (18).

Bude provedena předem specifikovaná analýza k posouzení preditorů poškození myokardu napříč různými věkovými skupinami (< nebo = 60 let, 61-75 let a > nebo = 75 let).