Karakterisering og prognostisk rolle for myokardieskade hos patienter med COVID-19. CardioCOVID Gemelli-undersøgelsen. (CardioCOVID)

Baggrund:

Coronavirus disease-2019 (COVID-19) er en global pandemi forårsaget af det nye alvorlige akutte respiratoriske syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2), som resulterer i betydelig morbiditet og dødelighed (1). Af interesse er det, at en betydelig del af patienter, der præsenterer sig med COVID-19-infektion og kræver hospitalsindlæggelse, demonstrerer biomarkørbeviser for myokardieskade (defineret som forhøjede troponinniveauer i cirkulerende hjerte), som har vist sig at være forbundet med øget risiko for sygelighed på hospitalet ( dvs.: rate af non-invasiv og invasiv ventilation, adgang til intensivafdeling, længde af indlæggelse, brug af glukokortikoider eller antibiotika) og dødelighed (2-6). Patogenesen af ​​myokardiebeskadigelse i COVID-19 er stadig uklar med foreslåede mekanismer, der inkluderer cytokin-medieret skade, iltforsynings-efterspørgselsubalance, iskæmisk skade fra mikrovaskulær trombedannelse og direkte viral invasion af myokardiet (7-9). Navnlig er de kliniske forudsigelser for myokardiebeskadigelse ved COVID-19-infektion stadig ukendte, og derfor er der mangel på terapeutiske muligheder for at forhindre eller reducere myokardieskade og de relaterede ugunstige resultater.

Desuden kan de post-akutte følgesygdomme af COVID-19 potentielt involvere lunge- og flere ekstrapulmonale organer, herunder det kardiovaskulære system (10). Nogle få studier <<til dato har undersøgt kardiovaskulære udfald i den post-akutte fase af COVID-19, og de fleste med kort varighed af opfølgning og et snævert udvalg af kardiovaskulære udfald (11-13). Derfor mangler der stadig en omfattende vurdering af post-akutte COVID-19-følger på det kardiovaskulære system, og af interesse mangler undersøgelser, der adresserer de post-akutte COVID-19-følger hos patienter, der udviklede myokardieskade under COVID-19-infektion (14 ).

I betragtning af disse mangler i dette udviklende område af klinisk forskning, kunne en omfattende karakterisering af myokardiebeskadigelse hos patienter med COVID-19-infektion og identifikation af kliniske prædiktorer for dens forekomst muliggøre udviklingen af ​​prædiktive modeller og dermed hjælpe klinikere med sygdomsfænotyping og tidlig vurdering af risikoen for ugunstigt resultat og forbedring af en hurtig fastlæggelse af de mest passende behandlinger og kliniske veje, effektiv planlægning og brug af kliniske ressourcer med hensyn til behandlingstype og -enheder (såsom intensiv eller koronar intensiv behandling). Derudover kan identifikation af kliniske prædiktorer og/eller beskyttende faktorer for myokardieskade ved COVID-19-infektion bane vejen for udvikling af specifikke terapeutiske strategier, der sigter mod at reducere virkningen af ​​myokardieskade på COVID-19-relateret morbiditet og dødelighed. Endelig kan en vurdering af den langsigtede kardiovaskulære påvirkning af myokardieskade i COVID-19-infektion hjælpe klinikere i den prognostiske stratificering og valget af terapeutiske strategier i de postakutte COVID-19-faser, muligvis med at identificere de patienter, der kan have behov for en mere aggressiv terapi og en tættere opfølgning.

MÅL

Primært mål At identificere kliniske prædiktorer for myokardieskade hos patienter, der er indlagt på grund af COVID-19-infektion siden introduktionen af ​​vacciner (dvs. 1. marts 2021).

Sekundære mål

1. At vurdere, om tilstedeværelsen af ​​myokardieskade under indeksindlæggelsen for COVID-19 er forbundet med et værre hospitalsforløb med hensyn til komplikationer på hospitalet og behov for aggressive behandlinger.
2. At evaluere, om tilstedeværelsen af ​​myokardieskade under indekshospitalets indlæggelse for COVID-19 forudsiger et værre klinisk resultat med hensyn til alvorlige kardiovaskulære hændelser (MACE) (defineret som sammensætningen af ​​kardiovaskulær død, iskæmisk hjertesygdom [akutte eller kroniske koronare syndromer] , slagtilfælde/forbigående iskæmisk anfald [TIA] og hospitalsindlæggelse for hjertesvigt), dysrytmier (defineret som sammensætningen af ​​nyopstået atrieflimren og/eller ventrikulær arytmi), inflammatorisk hjertesygdom (pericarditis og/eller myocarditis) eller trombotiske lidelser (pulmonal emboli, dyb venetrombose eller overfladisk venetrombose) ved 12-måneders opfølgning.

Metoder:

Studiedesign Retrospektiv og prospektiv observationsundersøgelse.

Alle på hinanden følgende patienter indlagt på Policlinico Universitario A. Gemelli IRCSS siden 1. marts 2021 med en diagnose af SARS-CoV-2-infektion (≥1 positiv nasopharyngeal podning) og mindst én værdi af højfølsom hjertetroponin I (hs-cTnI) ) målt under indeksindlæggelsen vil blive tilmeldt. Da patienterne ikke er i stand til fysisk at underskrive den informerede samtykkeformular på grund af epidemiologiske årsager (kontamination af papirer med SARS-CoV-2), vil hver patient mundtligt erklære samtykket til "Consenso al trattamento dei dati personali e dei campioni biologici a scopo di ricerca - ingen profit", "modulo di dichiarazione della volontà espresso ai fini del consenso informato generale alle cure" og "modulo dossier sanitario - richiesta di oscuramento/deoscuramento di eventi/episodi" ved tilstedeværelse af mindst to vidner.

Inklusionskriterier vil omfatte:

• Alder ≥18 år;
• Åbenlys COVID-19-infektion (molekylær nasopharyngeal podning positiv for SARS-CoV-2 ≥1);
• Patient med mindst en høj følsomhed Troponin I målt under indlæggelsesforløbet.
• Tilgængelige data om vaccination.
• Mundtligt informeret samtykke

Eksklusionskriterier vil omfatte:

• Alder <18 år;
• Patient, hvor mindst én højsensitiv Troponin I-værdi målt under indlæggelsesforløbet ikke er tilgængelig.
• Ingen tilgængelige data om vaccinationsstatus.

Denne undersøgelse vil gøre brug af Data Mart COVID-19 udviklet inden for Generator Real World Data Unit. Data Mart COVID-19 tilhører familien af ​​de diagnostiske og prognostiske mini-bots, der er udviklet inden for Generator Real World Data Unit-projektet, hvor kunstig intelligens-løsninger (såsom tekstmining) anvendes til automatisk at udtrække både strukturerede og ustrukturerede data fra hospitalet databaser over patienter inficeret med SARS-CoV-2. Funktionsvalg og maskinlæringsalgoritmer kan anvendes til at udvikle diagnostiske og prognostiske støttesystemer til klinikere.

De specifikke data, der vil blive udnyttet, er:

• Demografiske data;
• Patientkomorbiditet, vitale tegn og symptomer på indlæggelsestidspunktet;
• Laboratorieanalyse;
• Komplikationer på hospitalet (f.eks.: behov for ikke-invasiv eller invasiv ventilation, adgang til intensivafdeling, varighed af hospitalsindlæggelse, brug af glukokortikoider eller antibiotika, død);• Blodgasudvekslingsoplysninger;
• Radiologiske rapporter;
• Medicin ved indlæggelse, under indlæggelse og ved udskrivelse;
• Vaccinationsstatus.

Opfølgning:

Alle patienter vil gennemgå en klinisk opfølgning ved telefonisk samtale og/eller klinisk besøg 12 måneder efter hospitalsudskrivning, hvor forekomsten af ​​MACE, dysrytmier, inflammatorisk hjertesygdom og/eller trombotiske lidelser (både som forekomst af det sammensatte og som forekomsten af ​​hver enkelt komponenter) i de seneste måneder vil blive undersøgt.

Primært endepunkt:

At vurdere tilstedeværelsen af ​​kliniske prædiktorer for forekomsten af ​​myokardiebeskadigelse, defineret som mindst én værdi af hs-cTnI >99. percentil øvre referencegrænse (16), hos patienter indlagt for COVID-19-infektion.

Sekundære endepunkter:

1. Forekomsten af ​​myokardieskade under indeksindlæggelse for COVID-19-infektion vil være korreleret med komplikationer på hospitalet (defineret som sammensætningen af ​​behovet for ikke-invasiv eller invasiv ventilation, adgang til intensivafdeling, indlæggelseslængde, brug af glukokortikoider eller antibiotika og død).
2. Forekomsten af ​​myokardieskade hos patienter under indeksindlæggelsen for COVID-19-infektion vil blive inkluderet i en forudsigelsesmodel og korreleret med fremtidige kardiovaskulære hændelser (MACE), dysrytmier, inflammatorisk hjertesygdom og/eller trombotiske lidelser ved 12-måneders opfølgning .

Beregning af prøvestørrelse:

En omfattende karakterisering af myokardieskade ved COVID-19-infektion mangler stadig, og der er endnu ikke identificeret kliniske forudsigelser for myokardieskade. Desuden er det langsigtede kardiovaskulære resultat af myokardieskade i den postakutte COVID-19-fase stort set ukendt. Dette konfigureres således som et pilotstudie på storskala kohorte. Som sådan er der ikke behov for formel prøvestørrelsesberegning. Baseret på COVID-19 datamart fra vores kliniske institution og på inklusionskriterier forventer efterforskerne dog at inkludere omkring 2000 patienter indlagt med COVID-19 i undersøgelsen. En sådan stikprøvestørrelse er stort set i overensstemmelse med almindelige tommelfingerregler for pilotundersøgelser. Derudover er den estimerede stikprøvestørrelse stort set i overensstemmelse med van Smedens metamodeller relateret til de nye statistiske tilgange til udvikling af kliniske forudsigelsesmodeller (17). Kvadratroden af ​​den gennemsnitlige kvadratiske forudsigelsesfejl (rMPSE) og den gennemsnitlige absolutte forudsigelsesfejl (MAPE) kan tilnærmes via resultaterne af disse. Lavere værdier for rMSPE og MAPE indikerer bedre ydeevne. For eksempel, ved en stikprøvestørrelse på N=400, med P=8 kandidatprædiktorer og en forventet hændelsesfraktion på 1⁄4, ville den forudsagte rMPSE uden for stikprøven være 0,065, når ML-modellen (uden variabelvalg) anvendes, og 0,053 for Ridge-regression; MAPE ville i stedet være 0,045 for ML-modellen og 0,038 for Ridge-regression.

Statistisk analyse:

Alle demografiske, kliniske og laboratoriekarakteristika vil blive opsummeret ved hjælp af beskrivende statistikteknikker. I dybden vil kvalitative variabler blive udtrykt ved absolutte og relative procentvise frekvenser. Kvantitative variable vil faktisk blive rapporteret enten som henholdsvis middel- og standardafvigelse (SD) eller median og interkvartilområde (IQR), hvis de var normalt eller ikke normalfordelt. Deres fordeling vil tidligere blive vurderet af Shapiro Wilk-testen. Mellem grupper forskelle i de demografiske, kliniske, laboratoriemæssige og patologiske træk vil blive vurderet af Chi Square eller Fishers eksakte test som for kvalitative variabler, med Yates korrektion, alt efter hvad der er relevant, mens kvantitative variabler vil blive evalueret enten ved Elevens t test eller Mann-Whitney U-testen ifølge deres fordeling. Univariable og multivariable logistiske regressionsmodeller vil blive udført for at evaluere tilstedeværelsen af ​​kliniske prædiktorer for forekomsten af ​​myokardieskade i COVID-19-infektion. Resultater vil blive udtrykt som odds ratio (OR) med 95 % konfidensinterval (CI). Modelkalibreringspræstationer vil blive evalueret via Hosmer-Lemeshows godhedstesten med 10 grupper. Modellens ydeevne vil blive vurderet gennem receiver-operator characteristic (ROC) kurveanalyse ved at rapportere arealet under kurven, sensitivitet, specificitet og +/- likelihood ratio (LR).

Univariabel og multivariabel logistisk regressionsanalyse vil også blive udført for at vurdere sammenhængen mellem myokardieskade i COVID-19-infektion med komplikationer på hospitalet og behov for aggressive terapier. Til sidst, for at vurdere, om tilstedeværelsen af ​​myokardieskade under COVID-19 forudsiger et værre udfald, med hensyn til både MACE'er efter 12 måneder og enkeltkomponenter, vil uni- og multivariable interaktions-proportional hazard Cox-regressionsmodeller blive beregnet. Efterforskerne vil, som for MACE'er, overveje tid til første begivenhed, og for hver komponent, tid til hver begivenhed.

For at evaluere kombinerede effekter mellem hver klinisk/laboratorieprædiktor og tilstedeværelse/fravær af myokardieskade (MI), vil multivariable interaktion Cox-modeller blive tilpasset, og interaktionsfareforhold (IHR) evalueret. Specielt for hver prædiktor vil der blive monteret en interaktions-Cox-model. I denne ramme indikerer IHR = 1 ingen synergi mellem prædiktor og MI, IHR <1 udtrykker en reduktion af fare på grund af synergien, mens IHR >1 en øget fare. Interaktionsparametrene (IHR) vil blive fortolket som forskel (i HR-termer) af prædiktoren og MI (fravær af MI som referencekategori).

Proportionaliteten af ​​farefunktionerne vil blive vurderet ved visuel inspektion af fareområder og Schoenfeld-rester. Når proportionaliteten var tvivlsom, ville vægtede Cox-regressionsmodeller blive monteret.

En to-halet analyse vil blive udført, og en p-værdi <0,05 vil blive betragtet som statistisk signifikant. Statistiske analyser vil blive udført ved hjælp af R-softwareversion 4.2.1 (CRAN ®, R Core 2021) (og dets pakker survival, survminer, coxphw og Hmisc) (18).

En forudspecificeret analyse for at vurdere årsagerne til myokardieskade på tværs af forskellige aldersgrupper (< eller = 60 år, 61-75 år og > eller = 75 år) vil blive udført.