Étude de phase 2 du TVB-2640 dans les carcinomes pulmonaires non à petites cellules KRAS

Inclusion:

1. CBNPC de stade métastatique ou avancé, histologiquement ou cytologiquement confirmé et identification moléculaire de la mutation oncogène de KRAS.

   • Le CPNPC mutant KRAS doit être réfractaire, en rechute et préalablement traité par une double chimiothérapie et un inhibiteur de point de contrôle immunitaire (sauf s'il existe une contre-indication spécifique à l'inhibiteur de point de contrôle).
   • La caractérisation moléculaire (à base de tissus ou de sang [c.-à-d., ADN tumoral acellulaire/circulant]) doit avoir été effectuée et doit avoir démontré une mutation oncogène de KRAS (par exemple, mutation de l'exon 12, 13, 61 ou 117 détectée par séquençage) par un test certifié CLIA (documentation source requise). Les mutations de KRAS au niveau d'autres codons doivent être examinées et approuvées par le directeur de l'étude.
2. La mutation EGFR des sujets et le statut de réarrangement du gène ALK doivent être connus avant l'entrée à l'étude. Les sujets présentant une mutation de l'EGFR ou un réarrangement du gène ALK doivent avoir progressé après les options thérapeutiques ciblées appropriées approuvées par la FDA avant d'être éligibles.
3. Le patient présente des signes de progression de la maladie sur la ligne de traitement la plus récente.
4. Le patient a une maladie mesurable par RECIST v1.1 (Eisenhauer, 2009).
5. Âge ≥ 18 ans.
6. Statut de performance ECOG de 0 ou 1.
7. Espérance de vie prévue > 3 mois.

8. Fonction adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

   • nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/mcL
   • plaquettes ≥ 75 000/mcL
   • bilirubine totale
   • AST et ALT ≤ 5X limite supérieure institutionnelle de la normale
   • créatinine sérique
   • FEVG >50 %
   • QTcF

9. Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et pendant 90 jours après la fin du traitement. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.

   • Une femme en âge de procréer est toute femme (quelle que soit son orientation sexuelle, ayant subi une ligature des trompes ou restant célibataire par choix) qui répond aux critères suivants :

     • N'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale ; ou alors
     • N'a pas été naturellement ménopausée pendant au moins 12 mois consécutifs (c'est-à-dire qu'elle a eu ses règles à tout moment au cours des 12 mois consécutifs précédents).
10. Aucune cardiopathie ischémique significative ou infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant la première dose de TVB-2640 et avec une fonction cardiaque adéquate actuelle comme en 3.1.8.
11. Capacité à comprendre et volonté de signer un consentement éclairé écrit.

Exclusion:

1. Le patient est incapable d'avaler des médicaments oraux ou présente une altération de la fonction gastro-intestinale ou une maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption des médicaments, comme une maladie intestinale inflammatoire active, des nausées incontrôlées, des vomissements, une diarrhée ou un syndrome de malabsorption.
2. Le patient a des antécédents de facteurs de risque de torsade de pointes tels qu'une insuffisance cardiaque non contrôlée, une hypokaliémie sévère avec un potassium inférieur à 3 mM/L, des antécédents de syndrome du QT long ou nécessite l'utilisation pendant la participation à l'étude de médicaments concomitants connus pour allonger l'intervalle QT/QTc.
3. Patients nécessitant l'utilisation d'agonistes ou d'inhibiteurs puissants du CYP3A4/5 pendant la participation à l'étude.
4. Le patient a une affection médicale intercurrente incontrôlée ou grave, y compris des métastases cérébrales incontrôlées. Les patients présentant des métastases cérébrales stables, traités ou non, recevant une dose stable de stéroïdes/anticonvulsivants, sans augmentation de dose dans les 4 semaines précédant la première dose de TVB-2640, et sans changement de dose anticipé, sont autorisés.
5. Le patient a subi une intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant la première dose de TVB-2640 ou a reçu un traitement anticancéreux soit une chimiothérapie, une radiothérapie, une hormonothérapie, un traitement biologique ou une immunothérapie, etc. ou un médicament ou dispositif expérimental dans les 2 semaines (6 semaines pour la mitomycine C et nitrosourées) ou 5 demi-vies de cet agent, selon la période la plus courte avant la première dose de TVB-2640. De plus, toute toxicité liée au médicament, à l'exception de l'alopécie, d'une endocrinopathie contrôlée par un traitement substitutif ou d'une toxicité cliniquement stable dont on ne s'attend pas à ce qu'elle augmente avec le traitement à l'étude (p. ex., ototoxicité associée au cisplatine) devrait avoir récupéré
6. S'il s'agit d'une femme, la patiente est enceinte ou allaite.
7. Le patient présente des signes d'infection active grave nécessitant un traitement avec des antibiotiques par voie intraveineuse.
8. Le patient a une infection connue par le virus de l'immunodéficience-VIH ou l'hépatite B ou C, car ces patients peuvent être exposés à un risque accru de toxicité en raison d'un traitement concomitant et les symptômes liés à la maladie peuvent empêcher une évaluation précise de la sécurité du TVB-2640.
9. Le patient a une maladie médicale importante ou un résultat de laboratoire anormal qui, de l'avis de l'investigateur, augmenterait le risque de participer à cette étude.
10. Patients atteints d'une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement est susceptible d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité de l'agent expérimental.
11. Antécédents de sécheresse oculaire cliniquement significative (xérophtalmie) ou d'une autre anomalie cornéenne ou, si un porteur de lentilles de contact, n'accepte pas de s'abstenir d'utiliser des lentilles de contact depuis le début jusqu'à la dernière dose de médicament à l'étude.
12. Le patient a une allergie ou une hypersensibilité connue aux composants du TVB-2640.
13. Le patient a des antécédents d'hypersensibilité, de pneumonie induite par des médicaments/radiations ou d'autres pneumonies à médiation immunitaire.