A KN035 I. fázisú vizsgálata előrehaladott szilárd daganatokkal rendelkező kínai alanyokon

A dóziseszkalációs vizsgálat fő bevonási kritériumai:

• Az alany férfi vagy nő ≥ 18 éves és ≤ 70 éves a beleegyezés aláírásának napján, és az alany önként vállalta a részvételt írásos beleegyezés megadásával.
• Az alanyoknak kórszövettani diagnózissal kell rendelkezniük bármely lokálisan előrehaladott vagy áttétes szolid tumorra, az alanyoknak kudarcot kell kapniuk a bevezetett szokásos orvosi rákellenes terápiákon (a terápiák után a betegség progressziója van, vagy intoleránsnak kell lennie a terápiákra), vagy az alanynak meg kell tagadnia a standard terápiát, vagy nem kell hatékony kezelés.
• Mérhető betegség a RECIST v1.1 definíciója szerint.
• Az alanynak 0 és 1 közötti teljesítménystátusszal kell rendelkeznie az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítményskáláján.
• Várható élettartam ≥ 12 hét.
• Az alanynak megfelelő hematológiai és szervi funkcióval kell rendelkeznie.
• A fogamzóképes korú női alany szérum terhességi tesztje negatív.
• A fogamzóképes korú női alanyoknak és a fogamzóképes partnerrel rendelkező férfiaknak meg kell állapodniuk abban, hogy megtartják az absztinenciát (a heteroszexuális érintkezés visszautasítása), vagy egy vagy több fogamzásgátlási módszert alkalmaznak, amelyek sikertelenségi aránya az első adagtól kezdve évi 1%-nál kisebb. legalább 6 hónapig a vizsgálati terápia utolsó adagját követően.

A dóziskiterjesztési vizsgálat fő bevonási kritériumai:

• Előrehaladott hepatocelluláris karcinóma szövettani igazolása, gyógyító sebészeti és/vagy lokoregionális kezelésre nem alkalmas betegség, VAGY műtéti és/vagy lokoregionális terápia után progresszív betegség.
• Legalább egy RECIST 1.1 mérhető kezeletlen lézió. Minden alanynak rendelkeznie kell legalább egy korábban nem kezelt, kontrasztanyagos spirális komputertomográfiával (CT) egydimenziósan mérhető lézióval, amely ≥10 mm vagy kontrasztanyagos dinamikus mágneses rezonancia képalkotás (MRI) vizsgálattal ≥10 mm (a rosszindulatú nyirokcsomóknak ≥15 mm-esnek kell lenniük) rövid tengely).
• Az alany férfi vagy nő ≥ 18 éves és ≤ 75 éves a beleegyezés aláírásának napján, és az alany önként vállalta a részvételt írásos beleegyező nyilatkozatával.
• Az alanynak 0 és 1 közötti teljesítménystátusszal kell rendelkeznie az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítményskáláján.
• Child-Pugh A osztályú cirrhotikus állapot.

• Azok az alanyok jelentkezhetnek, akik nem vírusos HCC-vel, vagy HBV-HCC-vel vagy HCV-HCC-vel rendelkeznek, az alábbiak szerint:

  i) HBV-HCC: Megoldódott HBV fertőzés (amit kimutatható HBV felszíni antitest, kimutatható HBV core antitest, kimutathatatlan HBV DNS és nem kimutatható HBV felszíni antigén igazol) vagy krónikus HBV fertőzés (amit kimutatható HBV felszíni antigén vagy HBV DNS bizonyít). A krónikus HBV fertőzésben szenvedő alanyok HBV DNS-ének < 104 kópia/ml-nek kell lennie, és vírusellenes kezelésben kell részesülniük.

ii) HCV-HCC: Aktív vagy feloldódott HCV fertőzés, amelyet kimutatható HCV RNS vagy antitest igazol.

• Várható élettartam ≥ 12 hét.
• Az alanynak megfelelő hematológiai és szervi funkcióval kell rendelkeznie.

Fő kizárási kritériumok:

• Az alany Jelenleg vizsgálati terápiában vesz részt és részesül, vagy részt vett egy vizsgálati szerrel végzett vizsgálatban, és a vizsgálati gyógyszer első adagját követő 28 napon belül vizsgálati terápiában részesül.
• Az alany nem gyógyult fel a CTCAE 1. fokozatú vagy annál magasabb fokozatra a beadott rákterápiás szerek miatti nemkívánatos eseményekből
• Az alanynál a QT/QTc-intervallum jelentős kiindulási megnyúlása van (pl. a QTc-intervallum ismételt kimutatása >450 milliszekundum (ms)), vagy a kórelőzményében további torsade de pointes kockázati tényezők szerepelnek (TdP, például szívelégtelenség, hipokalémia, család). hosszú QT-szindróma), vagy egyidejűleg olyan gyógyszereket szed, amelyek megnyújtják a QT/QTc intervallumot.
• Az alany a KN035 vizsgálati terápia első dózisát megelőző 4 héten belül daganatellenes kezelésben részesült.
• Az alany a tájékozott beleegyezés aláírásától számított egy éven belül bármely tiltott kábítószer rendszeres használója (beleértve a "rekreációs célú használatot"), vagy a közelmúltban (az elmúlt éven belül) kábítószerrel (beleértve az alkoholt is) szenvedett.
• Tünetekkel járó ascitesben, pleurális folyadékgyülemben vagy perikardiális folyadékgyülemben szenvedő alanyok.
• Az alany terhes vagy szoptat, vagy azt várja, hogy a vizsgálat tervezett időtartamán belül teherbe essen vagy gyermeket szüljön.
• Az alanynak ismert aktív központi idegrendszeri (CNS) metasztázisai és/vagy karcinómás agyhártyagyulladása van. A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok részt vehetnek, feltéve, hogy klinikailag stabilak legalább 4 hétig a vizsgálatba lépés előtt, nincs bizonyítékuk új vagy megnagyobbodó agyi áttétekre, és a KN035 első adagjától számított legalább 7 napig nem szedik a szteroidokat.
• Az alanynak ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarai vannak, amelyek megzavarják a vizsgálat követelményeivel való együttműködést.
• Az alany Leptomeningealis betegségben szenved.
• Az alany korábban súlyos túlérzékenységi reakciót mutatott egy másik mAb-vel végzett kezelés hatására.
• Az alany aktív fertőzésben szenved (CTCAE≥2. fokozat) az első adag 4. hetében.
• Az alany pozitív humán immundeficiencia vírusra (HIV) (HIV 1/2 antitestek), aktív hepatitis B-re (HBV felszíni antigén pozitív és HBV DNS ≥ 104 kópia/ml) vagy hepatitis C-re vagy tuberkulózisra (HCV antitest pozitív és HCV-RNS ≥ 103 példány/ml).
• Az alany élő vakcinát kapott vagy kapni fog a vizsgálati gyógyszer első beadása előtti 4 héten belül.

További kizárási kritériumok a dóziskiterjesztési vizsgálathoz:

• Ismert fibrolamelláris HCC, sarcomatoid HCC vagy vegyes cholangiocarcinoma és HCC.
• A beteg a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 28 napon belül bármilyen rákellenes terápiát elfogadott, beleértve a műtétet, a sugárterápiát, a bioterápiát, az immunterápiát és/vagy a lokoregionális terápiát (pl. rádiófrekvenciás abláció [RFA], perkután etanol [PEI] vagy ecetsav injekció). [PAI], krioabláció, nagy intenzitású fókuszált ultrahang [HIFU], transzarteriális kemoembolizáció [TACE], transzarteriális embolizáció [TAE] stb.)
• Korábbi májátültetés vagy hepatikus encephalopathia a kórtörténetében