A lorlatinib vizsgálata ROS1 átrendeződött NSCLC-ben

A ROS1 átrendeződés a nem-kissejtes tüdőrák (NSCLC) egy kis részhalmazát (1-2%) jellemzi, és összefüggésbe hozható a könnyű vagy soha nem dohányzó betegekkel és az adenokarcinóma szövettanával. A közelmúltban a ROS1 inhibitorok, például a crizotinib és a ceritinib jelentős hatékonyságot mutattak a ROS1 átrendezett NSCLC-ben. Így az NSCLC-ben a ROS1 átrendeződés azonosítása kötelező a ROS1 célzott terápia lehetővé tételéhez. A jelenlegi irányelvek azonban vagy nem hivatkoznak a ROS1 tesztelésre, vagy röviden említik azt anélkül, hogy határozott ajánlást tennének. A ROS1 átrendeződés kimutatása in situ (immunhisztokémiai [IHC], fluoreszcens in situ hibridizáció [FISH]) és extrakciós, nem in situ vizsgálatokon alapul. Míg a FISH még mindig az aranystandard a klinikai vizsgálatokban, ez a technika nem ismeri fel a ROS1 átrendeződését néhány génfúziós partnerrel. Másrészt az IHC a legköltséghatékonyabb szűrési technika, de úgy tűnik, hogy alacsony specificitás jellemzi. Az extrakciós molekuláris vizsgálatok költséges és munkaigényes módszerek, de specifikusan szinte minden ROS1 fúziót felismernek korlátozott mennyiségű mRNS felhasználásával, még formalinnal fixált, paraffinba ágyazott tumorszövetekből is. A közelmúltban a Korean Health Insurance Review and Assessment Service (HIRA) jóváhagyta a következő generációs szekvenáláson (NGS) alapuló célszekvenálást az NSCLC-s betegek számára, amely elősegítheti a ROS1 átrendeződésének kimutatását előrehaladott NSCLC-ben szenvedő koreai betegeknél.

A lorlatinib az ALK/ROS1 új, erős, agyba hatoló, ATP-vel kompetitív kis molekula inhibitora. Az objektív válaszarány (ORR) azonban 17/47 (36,2%; 95% CI 22,7, 51,5) volt a B7461001 vizsgálat ROS1 karjában, de ez az eredmény nem feltétlenül jelenti a lorlatinib, mint első vonalbeli kezelés ORR-értékét, mivel 53% a központi idegrendszer érintettsége a kiinduláskor, és a betegek 72%-a kapott korábban krizotinibet. Ezért, tekintettel a lorlatinib aktivitására ROS1 átrendezett tüdőrákban, a kutató a lorlatinib hatékonyságát fogja vizsgálni ROS1-inhibitorral nem kezelt, ROS1 által átrendezett NSCLC-ben szenvedő betegeknél. A vizsgáló a fúziós partnerek és a rezisztencia mechanizmusok alapján is vizsgálni fogja a hatékonyságot. Végül a vizsgáló összehasonlítja a diagnosztikai tesztek, köztük a FISH, IHC és NGS-alapú célszekvenálás közötti összhangot, és klinikai útmutatást ad a ROS1 átrendeződésének diagnosztizálásához NSCLC-ben.