A BI 765063 monoterápia és a BI 754091 kombinációs vizsgálata előrehaladott szilárd daganatos betegeknél

Bevételi kritériumok:

1. Aláírt és keltezett, írásos tájékoztatáson alapuló beleegyezési űrlap (ICF) bármilyen vizsgálatspecifikus eljárás előtt.
2. Férfi vagy nő életkora ≥ 18 év (nincs felső korhatár) az ICF aláírásakor.
3. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1.
4. A várható élettartam legalább 3 hónap.
5. A legalább egy V1 allélt tartalmazó SIRPα polimorfizmussal rendelkező betegek kiválasztásra kerülnek (azaz homozigóta V1/V1 vagy heterozigóta V1/V2 külön kohorszokban az eszkalációban [1. lépés], és csak homozigóta V1/V1 az expanziós kohorszokban [2. lépés]); A SIRPα polimorfizmust vérmintavétellel (a páciens DNS-ével) értékelik egy központi laboratóriumban; A V1 allél magában foglalja a V1 és V1-szerű allélokat.

6. Az 1. lépésben: szövettani vagy citológiailag dokumentált előrehaladott/metasztatikus primer vagy visszatérő rosszindulatú daganatos betegek, akik sikertelenül jártak, vagy nem alkalmasak a standard terápiára;

   2. lépésben: C1 kohorsz: szövettanilag vagy citológiailag előrehaladott/metasztatikus elsődleges vagy visszatérő, nem reszekálható, dokumentált MSS vastagbéldaganatban szenvedő betegek, akiknek a betegsége a standard ellátást követően kiújult, és akik nem kaptak korábban anti-PD-L1 inhibitort.

   C2 kohorsz: Szövettanilag vagy citológiailag előrehaladott vagy metasztatikusan dokumentált MSS méhnyálkahártya karcinómában szenvedő betegek, akiknek a betegsége a standard ellátást követően kiújult, és akik korábban nem kaptak anti-PD-L1 inhibitorokat.

7. A RECIST v1.1 szerint legalább egy mérhető elváltozásban szenvedő betegek.

8. A betegeknek el kell fogadniuk a kezelés előtti és a kezelés alatti tumorbiopsziát. A friss tumor biopszia származhat az elsődleges daganatból vagy metasztázisból. Citológiai anyagot nem fogadnak el. Az archivált tumorbiopszia elfogadható, ha az első kezelés beadása előtt 4 héten belül megtörténik.

   A biopsziás helyeket a vizsgálónak gondosan meg kell választania, hogy az biztonságos legyen a páciens számára, és a későbbi biopsziát ugyanazon a helyen lehessen elvégezni; lehetőség szerint el kell különíteni a mérhető léziótól;

9. Megfelelő biológiai paraméterek meghatározása:

   1. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l.
   2. Hemoglobin (Hb) szint ≥ 10 g/dl. (a vizsgálatba való belépés előtti 2 héten belüli vörösvérsejt-transzfúzió nélkül)
   3. Thrombocytaszám ≥ 100 x 10^9/L.
   4. Az összbilirubinszint ≤ 1,5-szerese a normál felső határának (ULN), kivéve azokat a Gilbert-szindrómás betegeket, akiknél az összbilirubin < 3,0-szerese a normálérték felső határának, vagy a direkt bilirubinszint < 1,5-szerese a normálérték felső határának.
   5. Aszpartát transzamináz (AST) és alanin transzamináz (ALT) ≤ 2,5 x ULN.
   6. szérum kreatinin ≤ 1,5 ULN; vagy kreatinin-clearance > 50 ml/perc (krónikus vesebetegség epidemiológiai [CKD-EPI] képlete).
   7. INR ≤ 1,5 (kivéve, ha a beteget anti-K-vitaminnal kezelték); véralvadásgátló K-vitaminnal és alacsony molekulatömegű heparinnal [LMWH] megengedett;
10. a kezeléssel összefüggő nagyobb műtét, amelyet legalább 28 nappal a vizsgálati gyógyszer beadása előtt befejeztek;

11. Minden kohorszban:

    • Az utolsó kemoterápia, jóváhagyott immunterápia, biológiai vagy vizsgálati terápia, sugár- vagy tirozin-kináz-gátló (TKI) terápia (sunitinib, szorafenib) óta legalább 28 napnak el kell telnie az első vizsgálati gyógyszer beadása(i) előtt;
    • A korábbi rákellenes kezelésekkel kapcsolatos összes toxicitás a vizsgálati kezelés beadása előtt normális értékre vagy ≤ 1. fokozatra rendeződött, kivéve az alopeciát.
12. A nők nem szoptathatnak;

13. A fogamzóképes korú nőknek (WOCB) a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálat során és 5 hónapig bele kell egyezniük a rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerek alkalmazásába (azaz olyanok, amelyek következetes és helyes használat esetén évi 1%-nál kevesebb sikertelenséget eredményeznek). a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után.

    A rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerek az alábbi módszerek egyikeként definiálhatók: kombinált (ösztrogén és progesztogén tartalmú) hormonális fogamzásgátlás, amely az ovuláció gátlásával jár (orális, intravaginális, transzdermális), csak progesztogént tartalmazó hormonális fogamzásgátlás, amely az ovuláció gátlásával jár (orális, injekciós) , beültethető), méhen belüli eszköz (IUD), méhen belüli hormonfelszabadító rendszer (IUS), kétoldali petevezeték elzáródás, vazektómiás partner, szexuális absztinencia.

14. A WOCBP partnerrel rendelkező férfibetegnek hajlandónak kell lennie férfi fogamzásgátlásra (óvszer) a vizsgálat ideje alatt és a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 5 hónapig. A vizsgálatban részt vevő férfi alanyok WOCBP-partnerei a fogamzásgátlás egyik elfogadható módszereként használhatnak hormonalapú fogamzásgátlót, mivel nem kapnak vizsgálati gyógyszert (azaz orális hormonális fogamzásgátlást, sapkát, membránt vagy spermiciddel ellátott szivacsot).
15. A fogamzóképes korú nőknél az első alkalmazás előtt 7 napon belül szérum negatív terhességi tesztet kell végezni. Azoknak a nőknek, akik legalább 1 éve posztmenopauzában vannak (a definíció szerint több mint 12 hónap telt el az utolsó menstruáció óta), vagy műtétileg sterilizáltak, nincs szükség erre a vizsgálatra.
16. Képes a protokollkövetelmények megértésére és betartására.
17. A betegeknek szociális biztonsági rendszerhez vagy azzal egyenértékű rendszerhez kell tartozniuk.

Kizárási kritériumok:

1. Tüneti/aktív központi idegrendszeri (CNS) metasztázisokkal rendelkező beteg; A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező betegek akkor jogosultak, ha az első vizsgálati kezelés beadása előtt legalább 28 napig nincs bizonyíték a progresszióra, amint azt klinikai vizsgálat és agyi képalkotás (MRI vagy CT) állapítja meg a szűrési időszak alatt;
2. Sürgős terápiás beavatkozást igénylő daganat egyéb lokalizációja (pl. palliatív ellátás, műtét vagy sugárterápia, mint például gerincvelő kompresszió, egyéb kompressziós tömeg, kontrollálatlan fájdalmas elváltozás, csonttörés).

3. Egyéb aktív, invazív rákos megbetegedések jelenléte a szűrést megelőző 5 éven belül, az ebben a vizsgálatban kezelttől eltérően.

   Kivéve a megfelelően kezelt bazálissejtes bőrkarcinómát vagy a méhnyak in situ karcinómáját, vagy más helyi kezeléssel gyógyultnak tekintett helyi daganatokat;

4. Aktív autoimmun betegségben szenvedő vagy dokumentált autoimmun betegségben szenvedő beteg, amely szisztémás kezelést igényel (pl. kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív szerek).

   Kivéve a vitiligo-ban szenvedő betegeket, megoldott gyermekkori asztmát/atópiát, alopeciát vagy bármilyen krónikus, szisztémás terápiát nem igénylő bőrbetegséget, autoimmun eredetű hypothyreosisban szenvedő betegeket, akik stabil dózisú pajzsmirigypótló hormont szednek és/vagy kontrollált 1-es típusú diabetes mellitusban szenvednek stabil állapotú betegnél. Az inzulin kezelés alkalmas lehet.

5. A monoklonális antitestekkel szembeni ismert súlyos infúzióval összefüggő reakciók (3. fokozatú NCI-CTCAE v5.0) és a korábbi anti-PD-1 vagy anti-PD-L1 kezelésből egy súlyos vagy életveszélyes immunrendszeri nemkívánatos esemény miatt eltávolított betegek ( irAE) (Grade ≥ 3 NCI-CTCAE v5.0);
6. A kezelés megkezdése előtt egy héttel bármilyen immunszuppresszív gyógyszerrel szisztémás kezelésben részesülő betegek; Szteroidok max. Napi 10 mg prednizolon egyenérték megengedett, a helyi és az inhalációs szteroidok nem tekinthetők immunszuppresszívnek.
7. Intersticiális tüdőbetegségben vagy aktív, nem fertőző tüdőgyulladásban szenvedő betegek.
8. Beteg, akinek kontrollálatlan, betegséggel összefüggő anyagcserezavarai (például hiperkalcémia, SIADH) vagy kontrollálatlan cukorbetegségben szenvednek;
9. A New York Heart Association (NYHA) III. vagy IV. osztályaként meghatározott, kontrollálatlan pangásos szívelégtelenségben szenvedő beteg, kontrollálatlan magas vérnyomás, instabil szívbetegség (pl. instabil anginával járó koszorúér-betegség vagy szívinfarktus a vizsgálati kezelés beadása előtt 6 hónapon belül).
10. Szignifikáns EKG-rendellenesség esetén bármilyen szívritmuszavar (> 2. fokozat) (azaz jelentős kamrai aritmia, mint tartós kamrai tachycardia és/vagy kamrai fibrilláció; súlyos vezetési zavarok, mint 2. és 3. atrio-kamrai blokk, vagy kiindulási pitvari blokk) QT/QTc intervallum >480 milliszekundum (ms).
11. súlyos krónikus májbetegségben (pl. jelentős fibrózis, ismert cirrhosis) vagy aktív HBV vagy HCV fertőzésben szenvedő beteg; Ha HbsAg pozitív, hatékony vírusellenes kezelés javasolt a hepatitis B reaktivációjának megelőzésére.
12. Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzésben szenvedő betegek vagy olyan aktív fertőzésben szenvedő betegek, akik specifikus fertőzésellenes terápiát igényelnek mindaddig, amíg a fertőzés minden jele el nem múlik, és ez az első vizsgálati kezelés beadása előtt 2 héten belül;
13. Olyan beteg, akinek orvosi, pszichológiai, ideértve az alkohol- vagy kábítószer-visszaélést, vagy a műtéti állapota instabil, és befolyásolhatja a vizsgálat befejezését és/vagy a megfelelőséget és/vagy a tájékozott beleegyezés megadásának képességét.