Zkouška monoterapie BI 765063 a v kombinaci s BI 754091 u pacientů s pokročilými solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný a datovaný písemný formulář informovaného souhlasu (ICF) před jakýmikoli postupy specifickými pro studii.
2. Muž nebo žena ve věku ≥ 18 let (bez horní hranice věku) v době podpisu ICF.
3. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
4. Předpokládaná délka života minimálně 3 měsíce.
5. Budou vybráni pacienti s polymorfismem SIRPa zahrnujícím alespoň jednu alelu V1 (tj. homozygotní V1/V1 nebo heterozygotní V1/V2 v samostatných kohortách ve eskalaci [krok 1] a pouze homozygotní V1/V1 v expanzních kohortách [krok 2]); Polymorfismus SIRPa bude hodnocen v odběru krve (pacientské DNA) v centrální laboratoři; Alela V1 je chápána tak, že zahrnuje alely V1 a V1 podobné alely.

6. V kroku 1: Pacienti s histologicky nebo cytologicky dokumentovanými pokročilými/metastazujícími primárními nebo recidivujícími malignitami, kteří selhali nebo nejsou způsobilí pro standardní léčbu;

   V kroku 2: Kohorta C1: Pacienti s histologicky nebo cytologicky pokročilým/metastatickým primárním nebo recidivujícím neresekovatelným dokumentovaným MSS kolorektálním nádorem, u kterých došlo k relapsu onemocnění po standardní péči a kteří dříve neužívali žádné anti-PD-L1 inhibitory.

   Kohorta C2: Pacientky s histologicky nebo cytologicky pokročilým nebo metastatickým dokumentovaným MSS karcinomem endometria, u kterých došlo k relapsu onemocnění po standardní péči a kteří dříve neužívali žádné anti-PD-L1 inhibitory.

7. Pacienti s alespoň jednou měřitelnou lézí podle RECIST v1.1.

8. Pacienti musí souhlasit s biopsií nádoru před a po léčbě. Čerstvá biopsie nádoru může pocházet buď z primárního nádoru, nebo z metastázy. Cytologický materiál není akceptován. Archivní biopsie nádoru je přijatelná, pokud je provedena do 4 týdnů před prvním podáním léčby.

   Místa biopsie by měla být zkoušejícím pečlivě vybrána tak, aby byla pro pacienta bezpečná a na stejném místě mohla být provedena následná biopsie; pokud je to možné, měla by být odlišná od měřitelné léze;

9. Adekvátní biologické parametry definované jako:

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l.
   2. Hladina hemoglobinu (Hb) ≥ 10 g/dl. (bez nedávné transfuze červených krvinek během 2 týdnů před vstupem do studie)
   3. Počet krevních destiček ≥ 100 x 10^9/l.
   4. Hladina celkového bilirubinu ≤ 1,5 x horní hranice normy (ULN), s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem, u kterých je povolen celkový bilirubin < 3,0 x ULN nebo přímý bilirubin < 1,5 x ULN.
   5. Aspartáttransamináza (AST) a alanintransamináza (ALT) ≤ 2,5 x ULN.
   6. Sérový kreatinin ≤ 1,5 ULN; nebo clearance kreatininu > 50 ml/min (vzorec pro epidemiologii chronického onemocnění ledvin [CKD-EPI]).
   7. INR ≤ 1,5 (kromě pacientů léčených anti-vitamínem K); je povolena antikoagulace antivitaminem K a nízkomolekulárním heparinem [LMWH];
10. Předchozí velký chirurgický zákrok související s léčbou dokončený alespoň 28 dní před podáním studovaného léku;

11. Ve všech kohortách:

    • Před prvním podáním studovaného léku musí uplynout interval alespoň 28 dní od poslední chemoterapie, schválené imunoterapie, biologické nebo výzkumné terapie, ozařování nebo terapie inhibitorem tyrozinkinázy (TKI) (sunitinib, sorafenib);
    • A všechny toxicity související s předchozími protirakovinnými terapiemi se upravily na normální hodnotu nebo ≤ na stupeň 1 před podáním studijní léčby, s výjimkou alopecie.
12. Ženy nesmí kojit;

13. Ženy ve fertilním věku (WOCB) musí před vstupem do studie, během studie a po dobu 5 měsíců souhlasit s používáním vysoce účinných metod antikoncepce (t. po poslední dávce studovaného léku.

    Vysoce účinné metody antikoncepce jsou definovány jako jedna z následujících metod: kombinovaná (obsahující estrogen a gestagen) hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace (orální, intravaginální, transdermální), pouze gestagenní hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace (perorální, injekční , implantabilní), nitroděložní tělísko (IUD), nitroděložní systém uvolňující hormony (IUS), bilaterální neprůchodnost vejcovodů, partner po vazektomii, sexuální abstinence.

14. Mužský pacient s partnerem WOCBP musí být ochoten používat mužskou antikoncepci (kondomy) během studie a do 5 měsíců po poslední dávce studovaného léku. Partneři WOCBP mužských subjektů účastnících se studie mohou používat hormonální antikoncepci jako jednu z přijatelných metod antikoncepce, protože nebudou dostávat studovaný lék (tj. perorální hormonální antikoncepci, čepici, bránici nebo houbu se spermicidem).
15. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před prvním podáním. Ženy, které jsou po menopauze alespoň 1 rok (definováno jako více než 12 měsíců od poslední menstruace) nebo jsou chirurgicky sterilizovány, tento test nevyžadují.
16. Schopný porozumět požadavkům protokolu a dodržovat je.
17. Pacienti musí být zapojeni do systému sociálního zabezpečení nebo rovnocenného systému.

Kritéria vyloučení:

1. Pacient se symptomatickými/aktivními metastázami centrálního nervového systému (CNS); Pacienti s dříve léčenými mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud neexistuje důkaz progrese po dobu alespoň 28 dnů před prvním podáním studijní léčby, jak bylo zjištěno klinickým vyšetřením a zobrazením mozku (MRI nebo CT) během období screeningu;
2. Jiná lokalizace nádoru vyžadující urgentní terapeutickou intervenci (např. paliativní péče, chirurgický zákrok nebo radiační terapie, jako je komprese míchy, jiná kompresivní hmota, nekontrolovaná bolestivá léze, zlomenina kosti).

3. Přítomnost jiných aktivních invazivních rakovin, jiných než těch, které byly léčeny v této studii, během 5 let před screeningem.

   Kromě vhodně léčeného bazaliomu kůže nebo in situ karcinomu děložního čípku nebo jiných lokálních nádorů považovaných za vyléčené lokální léčbou;

4. Pacient s aktivním autoimunitním onemocněním nebo s prokázanou anamnézou autoimunitního onemocnění, které vyžaduje systémovou léčbu (tj. kortikosteroidy nebo imunosupresiva).

   S výjimkou pacientů s vitiligem, vyřešeným dětským astmatem/atopií, alopecií nebo jakýmkoli chronickým kožním onemocněním, které nevyžaduje systémovou léčbu, pacientů s autoimunitně podmíněnou hypotyreózou na stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu a/nebo kontrolovaným diabetes mellitus 1. může být vhodný inzulínový režim.

5. Známé závažné reakce související s infuzí na monoklonální protilátky (stupeň ≥ 3 NCI-CTCAE v5.0) a pacienti vyřazení z předchozí léčby anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 z důvodu závažné nebo život ohrožující imunitně podmíněné nežádoucí příhody ( irAE) (stupeň ≥ 3 NCI-CTCAE v5.0);
6. Pacienti, kteří dostávají systémovou léčbu jakýmkoliv imunosupresivním lékem během jednoho týdne před zahájením léčby; Steroidy max. Je povoleno 10 mg ekvivalentu prednisolonu denně, topické a inhalační steroidy nejsou považovány za imunosupresivní.
7. Pacienti s intersticiální plicní chorobou nebo aktivní neinfekční pneumonitidou.
8. Pacient s nekontrolovanými metabolickými poruchami souvisejícími s onemocněním (např. hyperkalcémie, SIADH) nebo nekontrolovaným diabetem;
9. Pacient s nekontrolovaným městnavým srdečním selháním definovaným jako New York Heart Association (NYHA) třída III nebo IV, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní srdeční onemocnění (např. onemocnění koronárních tepen s nestabilní anginou pectoris nebo infarkt myokardu během 6 měsíců před podáním studijní léčby).
10. Pacient s významnými abnormalitami EKG definovanými jako jakákoliv srdeční dysrytmie (> stupeň 2) (tj. významná komorová arytmie jako přetrvávající komorová tachykardie a/nebo fibrilace komor; závažné poruchy vedení jako atrioventrikulární blok 2 a 3, sinoatriální blok) nebo výchozí stav Interval QT/QTc >480 milisekund (ms).
11. Pacient s významným chronickým onemocněním jater (např. významnou fibrózou, známou cirhózou) nebo aktivní infekcí HBV nebo HCV; Pokud je HbsAg pozitivní, doporučuje se účinná antivirová léčba k prevenci reaktivace hepatitidy B.
12. Pacienti se známou infekcí virem lidské imunodeficience (HIV) nebo pacienti s aktivní infekcí vyžadující specifickou protiinfekční léčbu do vymizení všech známek infekce, a to do 2 týdnů před prvním podáním studijní léčby;
13. Pacient, jehož zdravotní, psychologické, včetně zneužívání alkoholu nebo drog, nebo chirurgický stav jsou nestabilní a mohou ovlivnit dokončení studie a/nebo dodržování a/nebo schopnost dát informovaný souhlas.