Badanie BI 765063 w monoterapii iw połączeniu z BI 754091 u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

1. Podpisany i opatrzony datą, pisemny formularz świadomej zgody (ICF) przed wszelkimi procedurami specyficznymi dla badania.
2. Mężczyzna lub kobieta w wieku ≥ 18 lat (bez górnej granicy wieku) w momencie podpisania ICF.
3. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
4. Oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące.
5. Wybrani zostaną pacjenci z polimorfizmem SIRPα obejmującym co najmniej jeden allel V1 (tj. homozygoty V1/V1 lub heterozygoty V1/V2 w oddzielnych kohortach w eskalacji [Etap 1] i tylko homozygoty V1/V1 w kohortach ekspansji [Etap 2]); Polimorfizm SIRPα zostanie oceniony w próbkach krwi (DNA pacjenta) w laboratorium centralnym; Uważa się, że allel V1 obejmuje allele V1 i podobne do V1.

6. W Etapie 1: Pacjenci z udokumentowanym histologicznie lub cytologicznie zaawansowanym/przerzutowym pierwotnym lub nawrotowym nowotworem złośliwym, u których nie powiodło się lub nie kwalifikują się do standardowej terapii;

   W Etapie 2: Kohorta C1: Pacjenci z zaawansowanym histologicznie lub cytologicznie/przerzutowym pierwotnym lub nawrotowym nieoperacyjnym udokumentowanym MSS guzem jelita grubego, u którego doszło do nawrotu choroby po standardowym leczeniu i którzy nie otrzymywali wcześniej inhibitorów anty-PD-L1.

   Kohorta C2: Pacjenci z zaawansowanym histologicznie lub cytologicznie lub udokumentowanym rakiem endometrium MSS z przerzutami, u których doszło do nawrotu choroby po standardowym leczeniu i którzy nie otrzymywali wcześniej inhibitorów anty-PD-L1.

7. Pacjenci z co najmniej jedną mierzalną zmianą zgodnie z RECIST v1.1.

8. Pacjenci muszą wyrazić zgodę na wykonanie biopsji guza przed i w trakcie leczenia. Świeża biopsja guza może pochodzić albo z guza pierwotnego, albo z przerzutu. Materiał cytologiczny nie jest akceptowany. Dopuszczalna jest archiwalna biopsja guza, jeśli została wykonana w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem leku.

   Badacz powinien starannie wybrać miejsce biopsji, tak aby było ono bezpieczne dla pacjenta i aby następna biopsja mogła być wykonana w tym samym miejscu; również, jeśli to możliwe, powinno być różne od mierzalnej zmiany;

9. Odpowiednie parametry biologiczne określone jako:

   1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l.
   2. Poziom hemoglobiny (Hb) ≥ 10 g/dl. (bez niedawnej transfuzji krwinek czerwonych w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania)
   3. Liczba płytek krwi ≥ 100 x 10^9/l.
   4. Stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN), z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, u których dozwolone jest stężenie bilirubiny całkowitej < 3,0 x GGN lub bilirubiny bezpośredniej < 1,5 x GGN.
   5. Transaminaza asparaginianowa (AST) i transaminaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 x GGN.
   6. kreatynina w surowicy ≤ 1,5 GGN; lub klirens kreatyniny > 50 ml/min (wzór dotyczący epidemiologii przewlekłej choroby nerek [CKD-EPI]).
   7. INR ≤ 1,5 (z wyjątkiem pacjentów leczonych antywitaminą K); dozwolona jest antykoagulacja antywitaminą K i heparyną drobnocząsteczkową [LMWH];
10. Wcześniejsza poważna operacja związana z leczeniem zakończona co najmniej 28 dni przed podaniem badanego leku;

11. We wszystkich kohortach:

    • Przed podaniem pierwszego badanego leku musi upłynąć co najmniej 28 dni od ostatniej chemioterapii, zatwierdzonej immunoterapii, terapii biologicznej lub eksperymentalnej, radioterapii lub inhibitora kinazy tyrozynowej (TKI) (sunitynib, sorafenib);
    • Wszystkie toksyczności związane z wcześniejszymi terapiami przeciwnowotworowymi ustąpiły do ​​wartości normalnej lub do stopnia ≤ 1 przed podaniem badanego leku, z wyjątkiem łysienia.
12. Kobiety nie mogą karmić piersią;

13. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCB) muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji (tj. takich, których odsetek niepowodzeń wynosi mniej niż 1% rocznie, jeśli są stosowane konsekwentnie i prawidłowo) przed rozpoczęciem badania, w trakcie badania i przez 5 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku.

    Do wysoce skutecznych metod antykoncepcji zalicza się jedną z następujących metod: złożona (zawierająca estrogen i progestagen) antykoncepcja hormonalna związana z hamowaniem owulacji (doustna, dopochwowa, przezskórna), antykoncepcja hormonalna zawierająca wyłącznie progestagen związana z hamowaniem owulacji (doustna, wstrzykiwana , do implantacji), wkładka wewnątrzmaciczna (IUD), wewnątrzmaciczny system uwalniający hormony (IUS), obustronna niedrożność jajowodów, partner po wazektomii, abstynencja seksualna.

14. Pacjent płci męskiej z partnerem WOCBP musi być skłonny do stosowania męskiej antykoncepcji (prezerwatywy) podczas badania i do 5 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku. Partnerzy WOCBP mężczyzn biorących udział w badaniu mogą stosować hormonalne środki antykoncepcyjne jako jedną z dopuszczalnych metod antykoncepcji, ponieważ nie będą otrzymywać badanego leku (tj.
15. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w surowicy w ciągu 7 dni przed pierwszym podaniem. Kobiety, które są po menopauzie od co najmniej 1 roku (zdefiniowane jako więcej niż 12 miesięcy od ostatniej miesiączki) lub są sterylizowane chirurgicznie, nie wymagają tego testu.
16. Zdolny do zrozumienia i przestrzegania wymagań protokołu.
17. Pacjenci muszą być objęci systemem zabezpieczenia społecznego lub równoważnym systemem.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjent z objawowymi/aktywnymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN); Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli nie ma dowodów na progresję przez co najmniej 28 dni przed pierwszym podaniem badanego leku, co potwierdzono na podstawie badania klinicznego i obrazowania mózgu (MRI lub CT) w okresie przesiewowym;
2. Inna lokalizacja guza wymagająca pilnej interwencji terapeutycznej (np. opieka paliatywna, operacja lub radioterapia, np. ucisk rdzenia kręgowego, inna masa uciskowa, niekontrolowana zmiana bolesna, złamanie kości).

3. Obecność innych aktywnych raków inwazyjnych, innych niż leczony w tym badaniu, w ciągu 5 lat przed badaniem przesiewowym.

   Z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego skóry lub raka in situ szyjki macicy lub innych guzów miejscowych, które uważa się za wyleczone przez leczenie miejscowe;

4. Pacjent z czynną chorobą autoimmunologiczną lub udokumentowaną historią choroby autoimmunologicznej, który wymaga leczenia ogólnoustrojowego (tj. kortykosteroidy lub leki immunosupresyjne).

   Z wyjątkiem pacjentów z bielactwem nabytym, astmą/atopią dziecięcą, która ustąpiła, łysieniem lub jakąkolwiek przewlekłą chorobą skóry niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego, pacjentów z niedoczynnością tarczycy pochodzenia autoimmunologicznego przyjmujących stałą dawkę hormonu zastępczego tarczycy i (lub) kontrolowaną cukrzycę typu 1 stosującą stałą dawkę schemat insuliny może się kwalifikować.

5. Znane ciężkie reakcje na przeciwciała monoklonalne związane z infuzją (stopnia ≥ 3 według NCI-CTCAE v5.0) oraz u pacjentów usuniętych z wcześniejszego leczenia anty-PD-1 lub anty-PD-L1 z powodu ciężkiego lub zagrażającego życiu zdarzenia niepożądanego pochodzenia immunologicznego ( irAE) (stopień ≥ 3 NCI-CTCAE v5.0);
6. Pacjenci otrzymujący leczenie systemowe jakimkolwiek lekiem immunosupresyjnym w ciągu tygodnia przed rozpoczęciem leczenia; Sterydy max. Dozwolone jest 10 mg ekwiwalentu prednizolonu dziennie, miejscowe i wziewne steroidy nie są uważane za immunosupresyjne.
7. Pacjenci ze śródmiąższową chorobą płuc lub czynnym, niezakaźnym zapaleniem płuc.
8. Pacjent z niekontrolowanymi zaburzeniami metabolicznymi związanymi z chorobą (np. hiperkalcemią, SIADH) lub niekontrolowaną cukrzycą;
9. Pacjent z niekontrolowaną zastoinową niewydolnością serca, zdefiniowaną jako klasa III lub IV według New York Heart Association (NYHA), niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, niestabilną chorobą serca (np. chorobą wieńcową z niestabilną dusznicą bolesną lub zawałem mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed podaniem badanego leku).
10. Pacjent z istotnymi nieprawidłowościami w zapisie EKG zdefiniowanymi jako jakiekolwiek zaburzenia rytmu serca (> stopnia 2) (tj. znaczące komorowe zaburzenia rytmu w postaci uporczywego częstoskurczu komorowego i (lub) migotania komór; ciężkie zaburzenia przewodzenia, takie jak blok przedsionkowo-komorowy 2. i 3., blok zatokowo-przedsionkowy) lub w punkcie wyjściowym Odstęp QT/QTc >480 milisekund (ms).
11. Pacjent z istotną przewlekłą chorobą wątroby (np. znaczne zwłóknienie, rozpoznana marskość wątroby) lub czynną infekcją HBV lub HCV; W przypadku dodatniego wyniku HbsAg zaleca się skuteczne leczenie przeciwwirusowe w celu zapobieżenia reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B.
12. Pacjenci ze stwierdzonym zakażeniem ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub pacjenci z czynnym zakażeniem wymagającym swoistej terapii przeciwinfekcyjnej do czasu ustąpienia wszystkich objawów zakażenia, a to w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku;
13. Pacjent, którego stan medyczny, psychiczny, w tym nadużywanie alkoholu lub narkotyków, lub stan chirurgiczny są niestabilne i mogą mieć wpływ na ukończenie badania i/lub przestrzeganie zaleceń i/lub zdolność do wyrażenia świadomej zgody.