Een proef met BI 765063 als monotherapie en in combinatie met BI 754091 bij patiënten met vergevorderde solide tumoren

Inclusiecriteria:

1. Ondertekend en gedateerd, schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier (ICF) voorafgaand aan eventuele onderzoeksspecifieke procedures.
2. Man of vrouw ≥ 18 jaar oud (geen bovengrens van leeftijd) op het moment van ICF-handtekening.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1.
4. Levensverwachting van minimaal 3 maanden.
5. Patiënten met een SIRPα-polymorfisme met ten minste één V1-allel zullen worden geselecteerd (d.w.z. homozygoot V1/V1 of heterozygoot V1/V2 in afzonderlijke cohorten in escalatie [Stap 1] en alleen homozygoot V1/V1 in expansiecohorten [Stap 2]); SIRPα-polymorfisme zal worden beoordeeld door middel van bloedafname (patiënt-DNA) in een centraal laboratorium; Met het V1-allel worden V1- en V1-achtige allelen bedoeld.

6. In Stap 1: Patiënten met histologisch of cytologisch gedocumenteerde gevorderde/gemetastaseerde primaire of recidiverende maligniteiten bij wie de standaardtherapie niet aansloeg of niet in aanmerking kwam;

   In stap 2: Cohort C1: Patiënten met histologisch of cytologisch gevorderde/gemetastaseerde primaire of recidiverende inoperabele gedocumenteerde MSS-colorectale tumoren, bij wie de ziekte terugviel na standaardzorg en die geen eerdere anti-PD-L1-remmers kregen.

   Cohort C2: Patiënten met histologisch of cytologisch gevorderd of gemetastaseerd MSS-endometriumcarcinoom bij wie de ziekte terugviel na standaardzorg en die geen eerdere anti-PD-L1-remmers kregen.

7. Patiënten met ten minste één meetbare laesie volgens RECIST v1.1.

8. Patiënten moeten akkoord gaan met tumorbiopten vóór en tijdens de behandeling. Verse tumorbiopsie kan afkomstig zijn van de primaire tumor of van een metastase. Cytologisch materiaal wordt niet geaccepteerd. Een archieftumorbiopsie is acceptabel, mits uitgevoerd binnen 4 weken voor de eerste toediening van de behandeling.

   De biopsieplaatsen moeten zorgvuldig door de onderzoeker worden geselecteerd, zodat het veilig is voor de patiënt en de daaropvolgende biopsie op dezelfde plaats kan worden uitgevoerd; moet indien mogelijk ook onderscheiden zijn van de meetbare laesie;

9. Adequate biologische parameters gedefinieerd als:

   1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L.
   2. Hemoglobine (Hb)-niveau ≥ 10 g/dL. (zonder recente transfusie van rode bloedcellen binnen 2 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek)
   3. Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 10^9/L.
   4. Totaal bilirubinegehalte ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN), behalve voor patiënten met het syndroom van Gilbert bij wie totaal bilirubine < 3,0 x ULN of direct bilirubine < 1,5 x ULN is goedgekeurd.
   5. Aspartaattransaminase (AST) en alaninetransaminase (ALAT) ≤ 2,5 x ULN.
   6. Serumcreatinine ≤ 1,5 ULN; of creatinineklaring > 50 ml/min (formule voor chronische nierziekte-epidemiologie [CKD-EPI]).
   7. INR ≤ 1,5 (behalve als patiënt wordt behandeld met anti-vitamine K); antistolling met anti-vitamine K en Low Molecular Weight Heparin [LMWH] is toegestaan;
10. Eerdere grote aan de behandeling gerelateerde operatie voltooid ten minste 28 dagen vóór toediening van het onderzoeksgeneesmiddel;

11. In alle cohorten:

    • Een interval van ten minste 28 dagen sinds de laatste chemotherapie, goedgekeurde immunotherapie, biologische of experimentele therapie, bestraling of tyrosinekinaseremmer (TKI)-therapie (sunitinib, sorafenib) moet zijn verstreken vóór de eerste toediening(en) van het onderzoeksgeneesmiddel;
    • En alle toxiciteiten die verband houden met eerdere antikankertherapieën zijn vóór de toediening van de onderzoeksbehandeling verdwenen naar de normale waarde of ≤ naar Graad 1, behalve alopecia.
12. Vrouwen mogen geen borstvoeding geven;

13. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCB) moeten instemmen met het gebruik van zeer effectieve anticonceptiemethoden (d.w.z. een methode die resulteert in een faalpercentage van minder dan 1% per jaar bij consistent en correct gebruik), voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, tijdens het onderzoek en gedurende 5 maanden na de laatste dosis studiegeneesmiddel.

    Zeer effectieve anticonceptiemethoden worden gedefinieerd als een van de volgende methoden: gecombineerde (oestrogeen- en progestageenbevattende) hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie (oraal, intravaginaal, transdermaal), hormonale anticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met remming van de ovulatie (oraal, injecteerbaar , implanteerbaar), intra-uterien apparaat (IUD), intra-uterien hormoonafgevend systeem (IUS), bilaterale eileidersocclusie, gesteriliseerde partner, seksuele onthouding.

14. Mannelijke patiënten met een WOCBP-partner moeten bereid zijn mannelijke anticonceptie (condooms) te gebruiken tijdens het onderzoek en tot 5 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. WOCBP-partners van mannelijke proefpersonen die aan het onderzoek deelnemen, kunnen op hormonen gebaseerde anticonceptiemiddelen gebruiken als een van de aanvaardbare anticonceptiemethoden, aangezien zij geen onderzoeksgeneesmiddel zullen krijgen (d.w.z. orale hormonale anticonceptie, dop, diafragma of spons met zaaddodend middel).
15. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste toediening een serum-negatieve zwangerschapstest hebben. Vrouwen die minstens 1 jaar postmenopauzaal zijn (gedefinieerd als meer dan 12 maanden sinds de laatste menstruatie) of chirurgisch gesteriliseerd zijn, hebben deze test niet nodig.
16. In staat om protocolvereisten te begrijpen en na te leven.
17. Patiënten moeten zijn aangesloten bij een socialezekerheidsstelsel of een gelijkwaardig stelsel.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënt met symptomatische/actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS); Patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen komen in aanmerking als er geen bewijs is van progressie gedurende ten minste 28 dagen vóór de eerste toediening van de studiebehandeling, zoals vastgesteld door klinisch onderzoek en beeldvorming van de hersenen (MRI of CT) tijdens de screeningperiode;
2. Andere tumorlocaties die een dringende therapeutische interventie noodzakelijk maken (bijv. palliatieve zorg, chirurgie of bestraling, zoals compressie van het ruggenmerg, andere compressiemassa, ongecontroleerde pijnlijke laesie, botbreuk).

3. Aanwezigheid van andere actieve invasieve kankers, anders dan degene die in deze studie is behandeld, binnen 5 jaar voorafgaand aan de screening.

   Behalve passend behandeld basaalcelcarcinoom van de huid, of in situ carcinoom van de baarmoederhals, of andere lokale tumoren die door lokale behandeling als genezen worden beschouwd;

4. Patiënt met actieve auto-immuunziekte of een gedocumenteerde voorgeschiedenis van auto-immuunziekte, die systemische behandeling vereist (d.w.z. corticosteroïden of immunosuppressiva).

   Behalve patiënten met vitiligo, verdwenen astma/atopie uit de kindertijd, alopecia of een andere chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is, patiënten met auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die een stabiele dosis schildkliervervangend hormoon krijgen en/of gecontroleerde diabetes mellitus type 1 op een stabiel insulineregime kan in aanmerking komen.

5. Bekende ernstige infusiegerelateerde reacties op monoklonale antilichamen (graad ≥ 3 NCI-CTCAE v5.0) en patiënten bij wie eerdere anti-PD-1- of anti-PD-L1-therapie werd stopgezet vanwege een ernstige of levensbedreigende immuungerelateerde bijwerking ( irAE) (graad ≥ 3 NCI-CTCAE v5.0);
6. Patiënten die een systemische behandeling krijgen met een immunosuppressieve medicatie binnen een week voorafgaand aan de start van de behandeling; Steroïden van max. 10 mg prednisolon-equivalent per dag is toegestaan, lokale steroïden en geïnhaleerde steroïden worden niet als immunosuppressief beschouwd.
7. Patiënten met interstitiële longziekte of actieve, niet-infectieuze pneumonitis.
8. Patiënt met ongecontroleerde ziektegerelateerde stofwisselingsstoornissen (bijv. hypercalciëmie, SIADH) of ongecontroleerde diabetes;
9. Patiënt met ongecontroleerd congestief hartfalen gedefinieerd als New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele hartziekte (bijv. coronaire hartziekte met onstabiele angina of myocardinfarct binnen 6 maanden vóór toediening van de onderzoeksbehandeling).
10. Patiënt met significante ECG-afwijkingen gedefinieerd als elke hartritmestoornis (> Graad 2) (d.w.z. significante ventriculaire aritmie als aanhoudende ventriculaire tachycardie en/of ventrikelfibrillatie; ernstige geleidingsstoornissen als atrioventriculair blok 2 en 3, sino-atriaal blok) of baseline QT/QTc-interval >480 milliseconden (ms).
11. Patiënt met significante chronische leverziekte (bijv. significante fibrose, bekende cirrose) of actieve HBV- of HCV-infectie; Als HbsAg-positief is, wordt een effectieve antivirale behandeling aanbevolen om reactivatie van hepatitis B te voorkomen.
12. Patiënten met een bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of patiënten met een actieve infectie die specifieke anti-infectieuze therapie nodig hebben totdat alle tekenen van infectie verdwenen zijn, en dit binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste toediening van de onderzoeksbehandeling;
13. Patiënt van wie de medische, psychologische inclusief alcohol- of drugsmisbruik, of chirurgische omstandigheden onstabiel zijn en van invloed kunnen zijn op de voltooiing van het onderzoek en/of de therapietrouw en/of het vermogen om geïnformeerde toestemming te geven.