Испытание монотерапии BI 765063 и в комбинации с BI 754091 у пациентов с запущенными солидными опухолями

Критерии включения:

1. Подписанная и датированная письменная форма информированного согласия (ICF) до любых процедур, связанных с исследованием.
2. Мужчина или женщина в возрасте ≥ 18 лет (без верхнего предела возраста) на момент подписания ICF.
3. Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
4. Продолжительность жизни не менее 3 месяцев.
5. Будут отобраны пациенты с полиморфизмом SIRPα, включающим по крайней мере один аллель V1 (т. е. гомозиготные V1/V1 или гетерозиготные V1/V2 в отдельных когортах при эскалации [этап 1] и только гомозиготные V1/V1 в когортах расширения [этап 2]); Полиморфизм SIRPα будет оцениваться в образцах крови (ДНК пациента) в центральной лаборатории; Подразумевается, что аллель V1 включает аллели V1 и V1-подобные аллели.

6. На этапе 1: пациенты с гистологически или цитологически подтвержденными распространенными/метастатическими первичными или рецидивирующими злокачественными новообразованиями, которым стандартная терапия оказалась неэффективной или не подходящей;

   На этапе 2: когорта C1: пациенты с гистологически или цитологически запущенными/метастатическими первичными или рецидивирующими нерезектабельными задокументированными опухолями MSS, заболевание которых рецидивировало после стандартного лечения и которые ранее не получали ингибиторы анти-PD-L1.

   Когорта C2: пациенты с гистологически или цитологически подтвержденной или метастатической карциномой эндометрия MSS, у которых заболевание рецидивировало после стандартного лечения и которые ранее не получали ингибиторы анти-PD-L1.

7. Пациенты с хотя бы одним измеримым поражением в соответствии с RECIST v1.1.

8. Пациенты должны согласиться на биопсию опухоли до и во время лечения. Свежая биопсия опухоли может происходить либо из первичной опухоли, либо из метастаза. Цитологический материал не принимается. Архивная биопсия опухоли приемлема, если она проводится в течение 4 недель до первого лечения.

   Исследователь должен тщательно выбирать места биопсии, чтобы это было безопасно для пациента, а последующую биопсию можно было выполнить в том же месте; также, если это возможно, должно быть отличным от измеряемого поражения;

9. Адекватные биологические параметры определяются как:

   1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 10^9/л.
   2. Уровень гемоглобина (Hb) ≥ 10 г/дл. (без недавнего переливания эритроцитарной массы в течение 2 недель до включения в исследование)
   3. Количество тромбоцитов ≥ 100 x 10^9/л.
   4. Уровень общего билирубина ≤ 1,5 х Верхний предел нормы (ВГН), за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин < 3,0 х ВГН или прямой билирубин < 1,5 х ВГН.
   5. Аспартаттрансаминаза (АСТ) и аланинтрансаминаза (АЛТ) ≤ 2,5 x ВГН.
   6. креатинин сыворотки ≤ 1,5 ВГН; или клиренс креатинина > 50 мл/мин (формула эпидемиологии хронической болезни почек [CKD-EPI]).
   7. МНО ≤ 1,5 (за исключением случаев, когда пациент получает антивитамин К); разрешена антикоагулянтная терапия антивитамином К и низкомолекулярным гепарином [НМГ];
10. Предшествующая серьезная хирургическая операция, связанная с лечением, завершена не менее чем за 28 дней до введения исследуемого препарата;

11. Во всех когортах:

    • Интервал не менее 28 дней после последней химиотерапии, одобренной иммунотерапии, биологической или исследовательской терапии, лучевой терапии или терапии ингибиторами тирозинкиназы (ИТК) (сунитиниб, сорафениб) должен пройти до первого введения(й) исследуемого препарата;
    • И все проявления токсичности, связанные с предыдущей противоопухолевой терапией, разрешились до нормального значения или ≤ до степени 1 до введения исследуемого лечения, за исключением алопеции.
12. Женщины не должны кормить грудью;

13. Женщины детородного возраста (WOCB) должны дать согласие на использование высокоэффективных методов контрацепции (т. е. тех, которые при последовательном и правильном использовании приводят к частоте неудач менее 1% в год) до включения в исследование, во время исследования и в течение 5 месяцев. после последней дозы исследуемого препарата.

    К высокоэффективным методам контрацепции относят один из следующих методов: комбинированная (эстроген- и прогестагенсодержащая) гормональная контрацепция, связанная с торможением овуляции (пероральная, интравагинальная, трансдермальная), только прогестагенная гормональная контрацепция, связанная с торможением овуляции (пероральная, инъекционная , имплантируемое), внутриматочная спираль (ВМС), внутриматочная гормон-высвобождающая система (ВМС), двусторонняя трубная окклюзия, вазэктомия партнера, половое воздержание.

14. Пациент мужского пола с партнером WOCBP должен быть готов использовать мужские противозачаточные средства (презервативы) во время исследования и в течение 5 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. Партнеры WOCBP мужчин, участвующих в исследовании, могут использовать противозачаточные средства на основе гормонов в качестве одного из приемлемых методов контрацепции, поскольку они не будут получать исследуемый препарат (например, оральные гормональные контрацептивы, колпачок, диафрагму или губку со спермицидом).
15. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до первого введения. Женщинам, находящимся в постменопаузе не менее 1 года (определяется как более 12 месяцев с момента последней менструации) или стерилизованным хирургическим путем, этот тест не требуется.
16. Способен понимать и соблюдать требования протокола.
17. Пациенты должны быть связаны с системой социального обеспечения или аналогичной системой.

Критерий исключения:

1. Пациенты с симптоматическими/активными метастазами в центральную нервную систему (ЦНС); Пациенты с метастазами в головной мозг, ранее получавшие лечение, имеют право на участие, если нет признаков прогрессирования в течение как минимум 28 дней до первого введения исследуемого препарата, что подтверждается клиническим обследованием и визуализацией головного мозга (МРТ или КТ) в период скрининга;
2. Другая локализация опухоли, требующая неотложного терапевтического вмешательства (например, паллиативная помощь, хирургическое вмешательство или лучевая терапия, например компрессия спинного мозга, другие сдавливающие образования, неконтролируемое болезненное поражение, перелом костей).

3. Наличие других активных инвазивных видов рака, кроме того, который лечился в этом исследовании, в течение 5 лет до скрининга.

   За исключением соответствующим образом пролеченного базально-клеточного рака кожи или рака in situ шейки матки или других местных опухолей, которые считаются вылеченными местным лечением;

4. Пациент с активным аутоиммунным заболеванием или документально подтвержденным аутоиммунным заболеванием в анамнезе, требующим системного лечения (т. кортикостероиды или иммунодепрессанты).

   За исключением пациентов с витилиго, разрешенной детской астмой/атопией, алопецией или любым хроническим кожным заболеванием, не требующим системной терапии, пациентам с аутоиммунным гипотиреозом, получающим стабильную дозу заместительного гормона щитовидной железы, и/или контролируемым сахарным диабетом 1 типа, получающим стабильную дозу инсулиновый режим может быть приемлемым.

5. Известные тяжелые инфузионные реакции на моноклональные антитела (степень ≥ 3 по NCI-CTCAE v5.0) и пациенты, исключенные из предшествующей терапии анти-PD-1 или анти-PD-L1 из-за тяжелого или опасного для жизни иммунозависимого нежелательного явления ( irAE) (Класс ≥ 3 NCI-CTCAE v5.0);
6. Пациенты, получающие системное лечение любыми иммунодепрессантами в течение одной недели до начала лечения; Стероиды макс. Допускается эквивалент 10 мг преднизолона в сутки, топические и ингаляционные стероиды не считаются иммунодепрессантами.
7. Пациенты с интерстициальным заболеванием легких или активным неинфекционным пневмонитом.
8. Пациенты с неконтролируемыми метаболическими нарушениями, связанными с заболеванием (например, гиперкальциемия, SIADH) или неконтролируемым диабетом;
9. Пациенты с неконтролируемой застойной сердечной недостаточностью, определенной как класс III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), неконтролируемой гипертензией, нестабильной болезнью сердца (например, ишемической болезнью сердца с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда в течение 6 месяцев до назначения исследуемого лечения).
10. Пациент со значительными отклонениями ЭКГ, определяемыми как любая сердечная аритмия (> степень 2) (т. е. выраженная желудочковая аритмия в виде стойкой желудочковой тахикардии и/или фибрилляции желудочков; тяжелые нарушения проводимости, такие как атриовентрикулярная блокада 2 и 3, синоатриальная блокада) или исходный уровень Интервал QT/QTc >480 миллисекунд (мс).
11. Пациент со значительным хроническим заболеванием печени (например, значительный фиброз, известный цирроз печени) или активной инфекцией HBV или HCV; Если HbsAg положительный, рекомендуется эффективное противовирусное лечение для предотвращения реактивации гепатита В.
12. Пациенты с известной инфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или пациенты с активной инфекцией, которым требуется специфическая противоинфекционная терапия до исчезновения всех признаков инфекции, и это в течение 2 недель до первого введения исследуемого препарата;
13. Пациент, чье медицинское, психологическое, в том числе злоупотребление алкоголем или наркотиками, или хирургическое состояние является нестабильным и может повлиять на завершение исследования и/или его соблюдение и/или способность дать информированное согласие.