BI 765063 -monoterapia ja BI 754091 -yhdistelmähoito potilailla, joilla on pitkälle edennyt kiinteä kasvain

Sisällyttämiskriteerit:

1. Allekirjoitettu ja päivätty kirjallinen tietoinen suostumuslomake (ICF) ennen koekohtaisia ​​toimenpiteitä.
2. Mies tai nainen iältään ≥ 18 vuotta (ei yläikärajaa) ICF:n allekirjoitushetkellä.
3. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​on 0 tai 1.
4. Elinajanodote vähintään 3 kuukautta.
5. Potilaat, joilla on SIRPa-polymorfismi, joka sisältää vähintään yhden V1-alleelin, valitaan (eli homotsygoottinen V1/V1 tai heterotsygoottinen V1/V2 erillisissä kohortteissa eskalaatiossa [vaihe 1] ja vain homotsygoottinen V1/V1 laajentumiskohorteissa [vaihe 2]); SIRPα-polymorfismi arvioidaan verinäytteenotossa (potilaan DNA) keskuslaboratoriossa; V1-alleelin ymmärretään sisältävän V1:n ja V1:n kaltaiset alleelit.

6. Vaiheessa 1: Potilaat, joilla on histologisesti tai sytologisesti dokumentoitu pitkälle edennyt/metastaattinen primaarinen tai uusiutuva pahanlaatuinen kasvain, jotka eivät ole onnistuneet saamaan standardihoitoa tai jotka eivät ole kelvollisia saamaan standardihoitoa;

   Vaiheessa 2: Kohortti C1: Potilaat, joilla on histologisesti tai sytologisesti edenneet/metastaattiset primaariset tai toistuvat ei-leikkauskelpoiset MSS-kolorektaaliset kasvaimet, joiden sairaus uusiutui tavanomaisen hoidon jälkeen ja jotka eivät aiemmin saaneet anti-PD-L1-estäjiä.

   Kohortti C2: Potilaat, joilla on histologisesti tai sytologisesti pitkälle edennyt tai metastaattinen dokumentoitu MSS kohdun limakalvosyöpä, joiden sairaus uusiutui tavanomaisen hoidon jälkeen ja jotka eivät aiemmin saaneet anti-PD-L1-estäjiä.

7. Potilaat, joilla on vähintään yksi mitattavissa oleva leesio RECIST v1.1:n mukaisesti.

8. Potilaiden on hyväksyttävä kasvainbiopsiat ennen hoitoa ja hoidon aikana. Tuore kasvainbiopsia voi tulla joko primaarisesta kasvaimesta tai etäpesäkkeestä. Sytologista materiaalia ei hyväksytä. Arkistoitu kasvainbiopsia on hyväksyttävä, jos se tehdään 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä hoitoa.

   Tutkijan tulee valita biopsiapaikat huolellisesti, jotta se on potilaalle turvallista, ja myöhempi biopsia voidaan tehdä samassa paikassa; myös mahdollisuuksien mukaan erotettava mitattavissa olevasta vauriosta;

9. Riittävät biologiset parametrit määritellään seuraavasti:

   1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l.
   2. Hemoglobiini (Hb) taso ≥ 10 g/dl. (ilman viimeaikaista punasolusiirtoa 2 viikon sisällä ennen tutkimukseen tuloa)
   3. Verihiutalemäärä ≥ 100 x 10^9/l.
   4. Kokonaisbilirubiinitaso ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN), paitsi Gilbertin oireyhtymää sairastavilla potilailla, joilta kokonaisbilirubiini < 3,0 x ULN tai suora bilirubiini < 1,5 x ULN on sallittu.
   5. Aspartaattitransaminaasi (AST) ja alaniinitransaminaasi (ALT) ≤ 2,5 x ULN.
   6. Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 ULN; tai kreatiniinipuhdistuma > 50 ml/min (chronic Kidney Disease Epidemiology [CKD-EPI] -kaava).
   7. INR ≤ 1,5 (paitsi jos potilasta hoidetaan anti-K-vitamiinilla); antikoagulaatio anti-K-vitamiinilla ja pienimolekyylisellä hepariinilla [LMWH] on sallittu;
10. Aikaisempi suuri hoitoon liittyvä leikkaus, joka on suoritettu vähintään 28 päivää ennen tutkimuslääkkeen antamista;

11. Kaikissa kohortteissa:

    • Vähintään 28 päivän tauko viimeisestä kemoterapiasta, hyväksytystä immunoterapiasta, biologisesta tai tutkimushoidosta, säde- tai tyrosiinikinaasi-inhibiittorihoidosta (TKI) (sunitinibi, sorafenibi) on täytynyt kulua ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antamista.
    • Ja kaikki aikaisempiin syöpähoitoihin liittyvät toksisuudet ovat hävinneet normaaliarvoon tai ≤ asteeseen 1 ennen tutkimushoidon antamista, paitsi hiustenlähtö.
12. Naiset eivät saa imettää;

13. Hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCB) on suostuttava käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä (eli sellaisia, jotka johtavat alle 1 prosentin epäonnistumiseen vuodessa, kun niitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein) ennen tutkimukseen osallistumista, tutkimuksen aikana ja 5 kuukauden ajan. viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.

    Erittäin tehokkaat ehkäisymenetelmät määritellään yhdeksi seuraavista menetelmistä: yhdistelmäehkäisy (estrogeenia ja progestiinia sisältävä) hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estoon (oraalinen, intravaginaalinen, transdermaalinen), pelkkää progestiinia sisältävä hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estoon (oraalinen, injektoitava) , implantoitava), kohdunsisäinen laite (IUD), kohdunsisäinen hormoneja vapauttava järjestelmä (IUS), molemminpuolinen munanjohtimien tukos, kumppani, jolle on tehty vasektomia, seksuaalinen raittius.

14. Miespotilaan, jolla on WOCBP-kumppani, on oltava valmis käyttämään miespuolista ehkäisyä (kondomia) tutkimuksen aikana ja 5 kuukautta viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen. Tutkimukseen osallistuvien miespuolisten koehenkilöiden WOCBP-kumppanit voivat käyttää hormonipohjaisia ​​ehkäisymenetelmiä yhtenä hyväksyttävistä ehkäisymenetelmistä, koska he eivät saa tutkimuslääkettä (eli suun kautta otettavaa hormonaalista ehkäisyä, korkkia, palleaa tai siittiömyrkkyä sisältävää sientä).
15. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava seerumin negatiivinen raskaustesti 7 päivän kuluessa ennen ensimmäistä antoa. Naiset, jotka ovat olleet postmenopausaalisilla vähintään 1 vuoden ajan (määritelty yli 12 kuukautta viimeisistä kuukautisista) tai jotka on steriloitu kirurgisesti, eivät vaadi tätä testiä.
16. Pystyy ymmärtämään ja noudattamaan protokollavaatimuksia.
17. Potilaiden tulee kuulua sosiaaliturvajärjestelmään tai vastaavaan järjestelmään.

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilas, jolla on oireenmukaisia/aktiivisia keskushermoston (CNS) etäpesäkkeitä; Potilaat, joilla on aiemmin hoidettu aivometastaaseja, ovat kelvollisia, jos etenemisestä ei ole näyttöä vähintään 28 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoa, mikä on todettu kliinisellä tutkimuksella ja aivokuvauksella (MRI tai CT) seulontajakson aikana;
2. Muu kasvaimen sijainti, joka vaatii kiireellistä terapeuttista interventiota (esim. palliatiivinen hoito, leikkaus tai sädehoito, kuten selkäytimen kompressio, muu puristusmassa, hallitsematon kivulias leesio, luunmurtuma).

3. Muiden aktiivisten invasiivisten syöpien esiintyminen, lukuun ottamatta tässä tutkimuksessa käsiteltyä syöpää, 5 vuoden sisällä ennen seulontaa.

   Lukuun ottamatta asianmukaisesti hoidettua ihon tyvisolusyöpää tai kohdunkaulan in situ karsinoomaa tai muita paikallisia kasvaimia, joiden katsotaan parantuneen paikallisella hoidolla;

4. Potilas, jolla on aktiivinen autoimmuunisairaus tai dokumentoitu autoimmuunisairaus, joka vaatii systeemistä hoitoa (esim. kortikosteroidit tai immunosuppressiiviset lääkkeet).

   Lukuun ottamatta potilaita, joilla on vitiligo, parantunut lapsuuden astma/atopia, hiustenlähtö tai mikä tahansa krooninen ihosairaus, joka ei vaadi systeemistä hoitoa, potilaat, joilla on autoimmuuniperäinen kilpirauhasen vajaatoiminta, jotka saavat vakaan annoksen kilpirauhaskorvaushormonia ja/tai hallinnassa olevaa tyypin 1 diabetes mellitusta vakaalla tilassa insuliinihoito saattaa olla kelvollinen.

5. Tunnetut vakavat infuusioon liittyvät reaktiot monoklonaalisille vasta-aineille (Grased ≥ 3 NCI-CTCAE v5.0) ja potilaat, jotka on poistettu aiemmasta anti-PD-1- tai anti-PD-L1-hoidosta vakavan tai henkeä uhkaavan immuunijärjestelmään liittyvän haittatapahtuman vuoksi ( irAE) (luokka ≥ 3 NCI-CTCAE v5.0);
6. Potilaat, jotka saavat systeemistä hoitoa millä tahansa immunosuppressiivisella lääkkeellä viikkoa ennen hoidon aloittamista; Steroidit max. 10 mg prednisolonia ekvivalenttia päivässä sallitaan, paikallisia ja inhaloitavia steroideja ei pidetä immunosuppressiivisena.
7. Potilaat, joilla on interstitiaalinen keuhkosairaus tai aktiivinen, ei-tarttuva pneumoniitti.
8. Potilas, jolla on hallitsemattomia sairauteen liittyviä aineenvaihduntahäiriöitä (esim. hyperkalsemia, SIADH) tai hallitsematon diabetes;
9. Potilas, jolla on hallitsematon sydämen vajaatoiminta, joka määritellään New York Heart Associationin (NYHA) luokkana III tai IV, hallitsematon verenpainetauti, epästabiili sydänsairaus (esim. sepelvaltimotauti, johon liittyy epästabiili angina pectoris tai sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon antamista).
10. Potilas, jolla on merkittäviä EKG-poikkeavuuksia, jotka määritellään sydämen rytmihäiriöiksi (> aste 2) (eli merkittävä kammiorytmia, kuten jatkuva kammiotakykardia ja/tai kammiovärinä; vakavia johtumishäiriöitä, kuten eteiskammiokatkos 2 ja 3, sino-eteiskatkos) tai lähtötilanteen häiriöt. QT/QTc-väli >480 millisekuntia (ms).
11. Potilas, jolla on merkittävä krooninen maksasairaus (esim. merkittävä fibroosi, tunnettu kirroosi) tai aktiivinen HBV- tai HCV-infektio; Jos HbsAg-positiivinen, suositellaan tehokasta viruslääkitystä hepatiitti B:n uudelleenaktivoitumisen estämiseksi.
12. Potilaat, joilla on tunnettu HIV-infektio tai potilaat, joilla on aktiivinen infektio, joka vaatii spesifistä infektionvastaista hoitoa, kunnes kaikki infektion merkit ovat hävinneet, ja tämä tapahtuu 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoa;
13. Potilas, jonka lääketieteelliset, psykologiset, mukaan lukien alkoholin tai huumeiden väärinkäyttö, tai kirurgiset tilat ovat epävakaita ja voivat vaikuttaa tutkimuksen loppuunsaattamiseen ja/tai noudattamiseen ja/tai kykyyn antaa tietoinen suostumus.