En utprøving av BI 765063 monoterapi og i kombinasjon med BI 754091 hos pasienter med avanserte solide svulster

Inklusjonskriterier:

1. Signert og datert, skriftlig informert samtykkeskjema (ICF) før eventuelle prøvespesifikke prosedyrer.
2. Mann eller kvinne i alderen ≥ 18 år (ingen øvre aldersgrense) på tidspunktet for ICF-signaturen.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1.
4. Forventet levetid på minst 3 måneder.
5. Pasienter med en SIRPα-polymorfisme inkludert minst én V1-allel vil bli selektert (dvs. homozygot V1/V1 eller heterozygot V1/V2 i separate kohorter i eskalering [Trinn 1] og kun homozygot V1/V1 i ekspansjonskohorter [Trinn 2]); SIRPα polymorfisme vil bli vurdert i blodprøvetaking (pasient-DNA) i et sentralt laboratorium; V1 allel er forstått å inkludere V1 og V1-lignende alleler.

6. I trinn 1: Pasienter med histologisk eller cytologisk dokumentert avanserte/metastatiske primære eller tilbakevendende maligniteter som mislyktes eller ikke er kvalifisert for standardbehandling;

   I trinn 2: Kohort C1: Pasienter med histologisk eller cytologisk fremskredne/metastaserende primære eller residiverende ikke-operable dokumenterte MSS kolorektale svulster, hvis sykdom fikk tilbakefall etter standardbehandling og som ikke har mottatt tidligere anti-PD-L1-hemmere.

   Kohort C2: Pasienter med histologisk eller cytologisk avansert eller metastatisk dokumentert MSS endometriekarsinom hvis sykdom fikk tilbakefall etter standardbehandling og som ikke mottok tidligere anti-PD-L1-hemmere.

7. Pasienter med minst én målbar lesjon i henhold til RECIST v1.1.

8. Pasienter må godta tumorbiopsier før og under behandling. Fersk tumorbiopsi kan komme enten fra primærsvulsten eller fra en metastase. Cytologisk materiale aksepteres ikke. Arkivert tumorbiopsi er akseptabelt dersom det gjøres innen 4 uker før første behandlingsadministrering.

   Biopsisteder bør velges nøye av etterforskeren slik at det er trygt for pasienten og påfølgende biopsi kan utføres på samme sted; bør også om mulig være forskjellig fra den målbare lesjonen;

9. Tilstrekkelige biologiske parametere definert som:

   1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L.
   2. Hemoglobin (Hb) nivå ≥ 10 g/dL. (uten nylig overføring av røde blodlegemer innen 2 uker før studiestart)
   3. Blodplateantall ≥ 100 x 10^9/L.
   4. Totalt bilirubinnivå ≤ 1,5 X øvre grense normal (ULN), bortsett fra pasienter med Gilberts syndrom hvor total bilirubin < 3,0 x ULN eller direkte bilirubin < 1,5 x ULN er godkjent.
   5. Aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT) ≤ 2,5 x ULN.
   6. Serumkreatinin ≤ 1,5 ULN; eller kreatininclearance > 50 ml/min (formel for kronisk nyresykdomsepidemiologi [CKD-EPI]).
   7. INR ≤ 1,5 (unntatt dersom pasienten behandles med anti-vitamin K); antikoagulasjon med anti-vitamin K og lavmolekylært heparin [LMWH] er tillatt;
10. Tidligere større behandlingsrelatert kirurgi fullført minst 28 dager før studiemedikamentadministrasjon;

11. I alle årskull:

    • Et intervall på minst 28 dager siden siste kjemoterapi, godkjent immunterapi, biologisk eller undersøkelsesterapi, strålebehandling eller tyrosinkinasehemmer (TKI)-behandling (sunitinib, sorafenib) må ha gått før den(e) første studiemedikamentadministrasjonen(e);
    • Og all toksisitet relatert til tidligere kreftbehandlinger har gått over til normal verdi eller ≤ til grad 1 før administrasjonen av studiebehandlingen, bortsett fra alopeci.
12. Kvinner må ikke amme;

13. Kvinner i fertil alder (WOCB) må godta å bruke svært effektive prevensjonsmetoder (dvs. en som resulterer i en feilrate på mindre enn 1 % per år når de brukes konsekvent og riktig), før studiestart, under studien og i 5 måneder etter siste dose studiemedisin.

    Svært effektive prevensjonsmetoder er definert som en av følgende metoder: kombinert (østrogen- og gestagenholdig) hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning (oral, intravaginal, transdermal), hormonell prevensjon som kun inneholder gestagen assosiert med hemming av eggløsning (oral, injiserbar) , implanterbar), intrauterin enhet (IUD), intrauterint hormonfrigjørende system (IUS), bilateral tubal okklusjon, vasektomisert partner, seksuell avholdenhet.

14. Mannlige pasienter med WOCBP-partner må være villig til å bruke mannlig prevensjon (kondomer) under studien og inntil 5 måneder etter siste dose av studiemedikamentet. WOCBP-partnere til mannlige forsøkspersoner som deltar i studien kan bruke hormonbaserte prevensjonsmidler som en av de akseptable prevensjonsmetodene siden de ikke vil motta studiemedisin (dvs. oral hormonell prevensjon, cap, diafragma eller svamp med sæddrepende middel).
15. Kvinner i fertil alder må ha en serumnegativ graviditetstest innen 7 dager før første administrasjon. Kvinner som har vært postmenopausale i minst 1 år (definert som mer enn 12 måneder siden siste menstruasjon) eller er kirurgisk sterilisert trenger ikke denne testen.
16. Kan forstå og overholde protokollkrav.
17. Pasienter skal være tilknyttet et trygdesystem eller tilsvarende system.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasient med symptomatiske/aktive metastaser i sentralnervesystemet (CNS); Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser er kvalifisert dersom det ikke er tegn på progresjon i minst 28 dager før første studiebehandlingsadministrasjon, som fastslått ved klinisk undersøkelse og hjerneavbildning (MRI eller CT) i løpet av screeningsperioden;
2. Annen svulstplassering som nødvendiggjør en akutt terapeutisk intervensjon (f.eks. palliativ behandling, kirurgi eller strålebehandling, slik som ryggmargskompresjon, annen trykkmasse, ukontrollert smertefull lesjon, benbrudd).

3. Tilstedeværelse av andre aktive invasive kreftformer enn den som ble behandlet i denne studien, innen 5 år før screening.

   Bortsett fra passende behandlet basalcellekarsinom i huden, eller in situ karsinom i livmorhalsen, eller andre lokale svulster som anses helbredet ved lokal behandling;

4. Pasient med aktiv autoimmun sykdom eller en dokumentert historie med autoimmun sykdom som krever systemisk behandling (dvs. kortikosteroider eller immundempende legemidler).

   Bortsett fra pasienter med vitiligo, forsvunnet astma/atopi hos barn, alopecia eller en hvilken som helst kronisk hudlidelse som ikke krever systemisk terapi, pasienter med autoimmunrelatert hypotyreose på en stabil dose av thyreoideaerstatningshormon og/eller kontrollert type 1 diabetes mellitus på en stabil insulinkur kan være kvalifisert.

5. Kjente alvorlige infusjonsrelaterte reaksjoner på monoklonale antistoffer (grad ≥ 3 NCI-CTCAE v5.0) og pasienter fjernet fra tidligere anti-PD-1- eller anti-PD-L1-behandling på grunn av en alvorlig eller livstruende immunrelatert bivirkning ( irAE) (Klasse ≥ 3 NCI-CTCAE v5.0);
6. Pasienter som får systemisk behandling med immunsuppressiv medisin innen én uke før behandlingsstart; Steroider på maks. 10 mg prednisolonekvivalenter per dag er tillatt, topikale og inhalerte steroider anses ikke som immunsuppressive.
7. Pasienter med interstitiell lungesykdom eller aktiv, ikke-infeksiøs pneumonitt.
8. Pasient med ukontrollerte sykdomsrelaterte metabolske forstyrrelser (f.eks. hyperkalsemi, SIADH) eller ukontrollert diabetes;
9. Pasient med ukontrollert kongestiv hjertesvikt definert som New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV, ukontrollert hypertensjon, ustabil hjertesykdom (f.eks. koronararteriesykdom med ustabil angina eller hjerteinfarkt innen 6 måneder før administrasjon av studiebehandling).
10. Pasient med signifikante EKG-avvik definert som enhver hjerterytmeforstyrrelse (> grad 2) (dvs. signifikant ventrikkelarytmi som vedvarende ventrikkeltakykardi og/eller ventrikkelflimmer; alvorlige ledningsforstyrrelser som atrioventrikulær blokk 2 og 3) eller baseline QT/QTc-intervall >480 millisekunder (ms).
11. Pasient med betydelig kronisk leversykdom (f.eks. signifikant fibrose, kjent skrumplever) eller aktiv HBV- eller HCV-infeksjon; Hvis HbsAg er positivt, anbefales en effektiv antiviral behandling for å forhindre reaktivering av hepatitt B.
12. Pasienter med kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) eller pasienter med en aktiv infeksjon som krever spesifikk anti-infeksjonsbehandling inntil alle tegn på infeksjon har forsvunnet, og dette innen 2 uker før første studiebehandlingsadministrasjon;
13. Pasient hvis medisinske, psykologiske, inkludert alkohol- eller narkotikamisbruk, eller kirurgiske tilstander er ustabile og kan påvirke studiegjennomføringen og/eller etterlevelsen og/eller evnen til å gi informert samtykke.