BI 765063 单药治疗和与 BI 754091 联合治疗晚期实体瘤患者的试验

纳入标准：

1. 在任何特定于试验的程序之前签署并注明日期的书面知情同意书 (ICF)。
2. ICF 签名时年满 18 岁（无年龄上限）的男性或女性。
3. 东部肿瘤协作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1。
4. 预期寿命至少3个月。
5. 将选择具有包括至少一个 V1 等位基因的 SIRPα 多态性的患者（即，在升级[步骤 1] 的单独队列中纯合 V1/V1 或杂合 V1/V2，在扩展队列 [步骤 2] 中仅纯合 V1/V1）； SIRPα 多态性将在中央实验室的血液采样（患者 DNA）中进行评估； V1 等位基因被理解为包括 V1 和 V1 样等位基因。

6. 在第 1 步中：组织学或细胞学证明患有晚期/转移性原发性或复发性恶性肿瘤但失败或不符合标准治疗条件的患者；

   在步骤 2 中：队列 C1：具有组织学或细胞学晚期/转移性原发性或复发性不可切除记录的 MSS 结直肠肿瘤的患者，其疾病在标准护理后复发并且之前未接受过抗 PD-L1 抑制剂。

   队列 C2：具有组织学或细胞学晚期或转移性 MSS 子宫内膜癌的患者，其疾病在标准护理后复发并且之前未接受过抗 PD-L1 抑制剂。

7. 根据 RECIST v1.1，至少有一个可测量病变的患者。

8. 患者必须同意接受治疗前和治疗中的肿瘤活检。 新鲜肿瘤活检可能来自原发性肿瘤或转移灶。 不接受细胞学材料。 如果在第一次治疗前 4 周内完成，则存档肿瘤活检是可以接受的。

   研究者应仔细选择活检部位，以确保对患者安全，并可在同一部位进行后续活检；如果可能，还应与可测量的病变区分开来；

9. 适当的生物学参数定义为：

   1. 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 x 10^9/L。
   2. 血红蛋白 (Hb) 水平 ≥ 10 g/dL。 （在进入研究前 2 周内没有最近的红细胞输注）
   3. 血小板计数 ≥ 100 x 10^9/L。
   4. 总胆红素水平 ≤ 1.5 X 正常上限 (ULN)，除了吉尔伯特综合征患者外，总胆红素 < 3.0 x ULN 或直接胆红素 < 1.5 x ULN 被批准。
   5. 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 2.5 x ULN。
   6. 血清肌酐≤ 1.5 ULN；或肌酐清除率 > 50 mL/min（慢性肾脏病流行病学 [CKD-EPI] 公式）。
   7. INR ≤ 1.5（接受抗维生素 K 治疗的患者除外）；允许使用抗维生素 K 和低分子肝素 [LMWH] 进行抗凝；
10. 研究药物给药前至少 28 天完成的既往重大治疗相关手术；

11. 在所有队列中：

    • 自上次化疗、批准的免疫疗法、生物或研究疗法、放疗或酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 疗法（舒尼替尼、索拉非尼）以来的间隔至少 28 天必须在第一次研究药物给药之前过去；
    • 并且除脱发外，与先前抗癌治疗相关的所有毒性在研究治疗给药前均已消退至正常值或≤1级。
12. 妇女不得哺乳；

13. 育龄妇女 (WOCB) 必须同意在研究开始之前、研究期间和 5 个月内使用高效的避孕方法（即，如果始终如一地正确使用，每年失败率低于 1% 的方法）最后一次服用研究药物后。

    高效避孕方法被定义为以下方法之一：与排卵抑制相关的联合（含雌激素和孕激素）激素避孕（口服、阴道内、经皮），仅孕激素与排卵抑制相关的激素避孕（口服、注射） ，植入式），宫内节育器（IUD），宫内激素释放系统（IUS），双侧输卵管阻塞，输精管结扎的伴侣，性禁欲。

14. 有 WOCBP 伴侣的男性患者必须愿意在研究期间和最后一次研究药物给药后 5 个月内使用男性避孕措施（避孕套）。 参与研究的男性受试者的 WOCBP 伙伴可以使用基于激素的避孕药作为可接受的避孕方法之一，因为他们不会接受研究药物（即口服激素避孕药、避孕帽、隔膜或含杀精剂的海绵）。
15. 育龄女性必须在首次给药前 7 天内进行血清妊娠试验阴性。 绝经后至少 1 年（定义为自上次月经后超过 12 个月）或接受手术绝育的女性不需要进行此测试。
16. 能够理解并遵守协议要求。
17. 患者必须隶属于社会保障体系或等效体系。

排除标准：

1. 有症状/活动性中枢神经系统 (CNS) 转移的患者；如果在筛选期间通过临床检查和脑成像（MRI 或 CT）确定，在第一次研究治疗给药前至少 28 天没有进展的证据，则患有先前治疗过的脑转移的患者是合格的；
2. 其他需要紧急治疗干预的肿瘤位置（例如，姑息治疗、手术或放射治疗，例如脊髓压迫、其他压迫性肿块、不受控制的疼痛性病变、骨折）。

3. 在筛选前 5 年内存在其他活动性浸润性癌症，而不是本试验中治疗的癌症。

   皮肤基底细胞癌、子宫颈原位癌或其他经局部治疗可治愈的局部肿瘤除外；

4. 患有活动性自身免疫性疾病或有自身免疫性疾病病史的患者，需要全身治疗（即 皮质类固醇或免疫抑制药物）。

   除了患有白斑病、已解决的儿童哮喘/特应性、脱发或任何不需要全身治疗的慢性皮肤病的患者外，自身免疫相关甲状腺功能减退症患者服用稳定剂量的甲状腺替代激素和/或控制 1 型糖尿病服用稳定剂量胰岛素方案可能符合条件。

5. 已知对单克隆抗体的严重输液相关反应（≥ 3 NCI-CTCAE v5.0）和因严重或危及生命的免疫相关不良事件而停止先前抗 PD-1 或​​抗 PD-L1 治疗的患者（ irAE）（≥ 3 级 NCI-CTCAE v5.0）；
6. 在治疗开始前一周内接受任何免疫抑制药物全身治疗的患者；最大的类固醇。允许每天 10 毫克泼尼松龙当量，局部和吸入类固醇不被视为免疫抑制。
7. 患有间质性肺病或活动性非感染性肺炎的患者。
8. 患有不受控制的疾病相关代谢紊乱（例如高钙血症、SIADH）或不受控制的糖尿病的患者；
9. 患有不受控制的充血性心力衰竭的患者，定义为纽约心脏协会 (NYHA) III 级或 IV 级、不受控制的高血压、不稳定的心脏病（例如，研究治疗给药前 6 个月内冠状动脉疾病伴不稳定型心绞痛或心肌梗塞）。
10. 具有显着心电图异常的患者定义为任何心律失常（> 2 级）（即显着室性心律失常，如持续性室性心动过速和/或心室颤动；严重传导障碍，如房室传导阻滞 2 和 3，窦房传导阻滞）或基线QT/QTc 间期 >480 毫秒 (ms)。
11. 患有显着慢性肝病（例如显着纤维化、已知肝硬化）或活动性 HBV 或 HCV 感染的患者；如果 HbsAg 阳性，建议进行有效的抗病毒治疗以防止乙型肝炎再激活。
12. 患有已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染的患者或需要特定抗感染治疗的活动性感染患者，直至所有感染迹象均已消退，并且在首次研究治疗给药前 2 周内；
13. 患者的医疗、心理（包括酒精或药物滥用）或手术条件不稳定，可能影响研究完成和/或依从性和/或给予知情同意的能力。