Un ensayo de monoterapia con BI 765063 y en combinación con BI 754091 en pacientes con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

1. Formulario de consentimiento informado (ICF) escrito, firmado y fechado antes de cualquier procedimiento específico del ensayo.
2. Hombre o mujer de ≥ 18 años (sin límite superior de edad) en el momento de la firma del ICF.
3. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
4. Esperanza de vida de al menos 3 meses.
5. Se seleccionarán pacientes con un polimorfismo SIRPα que incluya al menos un alelo V1 (es decir, homocigotos V1/V1 o heterocigotos V1/V2 en cohortes separadas en aumento [Paso 1] y solo homocigotos V1/V1 en cohortes de expansión [Paso 2]); El polimorfismo SIRPα se evaluará en muestras de sangre (ADN del paciente) en un laboratorio central; Se entiende que el alelo V1 incluye los alelos V1 y similares a V1.

6. En el Paso 1: Pacientes con neoplasias malignas primarias o recurrentes avanzadas/metastásicas documentadas histológica o citológicamente que fracasaron o no son elegibles para la terapia estándar;

   En el Paso 2: Cohorte C1: Pacientes con tumores colorrectales MSS documentados primarios o recurrentes irresecables histológica o citológicamente avanzados/metastásicos, cuya enfermedad recidivó después del estándar de atención y que no recibieron inhibidores anti-PD-L1 previos.

   Cohorte C2: Pacientes con carcinoma endometrial MSS documentado histológica o citológicamente avanzado o metastásico cuya enfermedad recidivó después del tratamiento estándar y que no recibieron inhibidores anti-PD-L1 previos.

7. Pacientes con al menos una lesión medible según RECIST v1.1.

8. Los pacientes deben estar de acuerdo con las biopsias del tumor antes y durante el tratamiento. La biopsia de tumor fresco puede provenir del tumor primario o de una metástasis. No se acepta material citológico. La biopsia tumoral de archivo es aceptable, si se realiza dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración del tratamiento.

   El investigador debe seleccionar cuidadosamente los sitios de biopsia para que sea seguro para el paciente y la biopsia subsiguiente pueda realizarse en el mismo lugar; también, si es posible, debe ser distinta de la lesión medible;

9. Parámetros biológicos adecuados definidos como:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 10^9/L.
   2. Nivel de hemoglobina (Hb) ≥ 10 g/dL. (sin transfusión reciente de glóbulos rojos dentro de las 2 semanas anteriores al ingreso al estudio)
   3. Recuento de plaquetas ≥ 100 x 10^9/L.
   4. Nivel de bilirrubina total ≤ 1,5 X Límite superior normal (ULN), excepto para pacientes con síndrome de Gilbert en los que se autoriza una bilirrubina total < 3,0 x ULN o bilirrubina directa < 1,5 x ULN.
   5. Aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) ≤ 2,5 x LSN.
   6. Creatinina sérica ≤ 1,5 ULN; o aclaramiento de creatinina > 50 ml/min (fórmula de Epidemiología de la Enfermedad Renal Crónica [CKD-EPI]).
   7. INR ≤ 1,5 (excepto si el paciente está en tratamiento con antivitamina K); se permite la anticoagulación con antivitamina K y heparina de bajo peso molecular [HBPM];
10. Cirugía mayor anterior relacionada con el tratamiento completada al menos 28 días antes de la administración del fármaco del estudio;

11. En todas las cohortes:

    • Debe haber transcurrido un intervalo de al menos 28 días desde la última quimioterapia, inmunoterapia aprobada, terapia biológica o de investigación, radiación o terapia con inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) (sunitinib, sorafenib) antes de la(s) primera(s) administración(es) del fármaco del estudio;
    • Y todas las toxicidades relacionadas con terapias anticancerígenas anteriores se han resuelto a un valor normal o ≤ a Grado 1 antes de la administración del tratamiento del estudio, excepto la alopecia.
12. Las mujeres no deben estar amamantando;

13. Las mujeres en edad fértil (WOCB, por sus siglas en inglés) deben aceptar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos (es decir, uno que resulte en una tasa de falla de menos del 1 % por año cuando se usa de manera consistente y correcta), antes de ingresar al estudio, durante el estudio y durante 5 meses. después de la última dosis del fármaco del estudio.

    Los métodos anticonceptivos altamente efectivos se definen como uno de los siguientes métodos: anticonceptivo hormonal combinado (que contiene estrógeno y progestágeno) asociado con la inhibición de la ovulación (oral, intravaginal, transdérmico), anticonceptivo hormonal con progestágeno solo asociado con la inhibición de la ovulación (oral, inyectable , implantable), dispositivo intrauterino (DIU), sistema intrauterino liberador de hormonas (SIU), oclusión tubárica bilateral, pareja vasectomizada, abstinencia sexual.

14. El paciente masculino con pareja WOCBP debe estar dispuesto a usar anticonceptivos masculinos (preservativos) durante el estudio y hasta 5 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. Las parejas WOCBP de los sujetos masculinos que participan en el estudio pueden usar anticonceptivos hormonales como uno de los métodos anticonceptivos aceptables, ya que no recibirán el fármaco del estudio (es decir, anticonceptivo hormonal oral, capuchón, diafragma o esponja con espermicida).
15. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa en suero dentro de los 7 días anteriores a la primera administración. Las mujeres posmenopáusicas durante al menos 1 año (definido como más de 12 meses desde la última menstruación) o esterilizadas quirúrgicamente no requieren esta prueba.
16. Capaz de comprender y cumplir con los requisitos del protocolo.
17. Los pacientes deben estar afiliados a un sistema de seguridad social o sistema equivalente.

Criterio de exclusión:

1. Paciente con metástasis del sistema nervioso central (SNC) sintomáticas/activas; Los pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas son elegibles si no hay evidencia de progresión durante al menos 28 días antes de la primera administración del tratamiento del estudio, según lo determinado por el examen clínico y las imágenes cerebrales (MRI o CT) durante el período de selección;
2. Otra ubicación del tumor que requiera una intervención terapéutica urgente (p. ej., cuidados paliativos, cirugía o radioterapia, como compresión de la médula espinal, otra masa compresiva, lesión dolorosa no controlada, fractura ósea).

3. Presencia de otros cánceres invasivos activos, distintos del tratado en este ensayo, dentro de los 5 años anteriores a la selección.

   Excepto el carcinoma basocelular de la piel tratado adecuadamente, o el carcinoma in situ del cuello uterino, u otros tumores locales que se consideren curados mediante tratamiento local;

4. Paciente con enfermedad autoinmune activa o antecedentes documentados de enfermedad autoinmune, que requiere tratamiento sistémico (es decir, corticosteroides o fármacos inmunosupresores).

   Excepto los pacientes con vitíligo, asma/atopia infantil resuelta, alopecia o cualquier afección crónica de la piel que no requiera tratamiento sistémico, los pacientes con hipotiroidismo autoinmune con una dosis estable de hormona tiroidea de reemplazo y/o diabetes mellitus tipo 1 controlada con una dosis estable. régimen de insulina puede ser elegible.

5. Reacciones graves conocidas relacionadas con la infusión a anticuerpos monoclonales (Grado ≥ 3 NCI-CTCAE v5.0) y pacientes retirados de la terapia anti-PD-1 o anti-PD-L1 anterior debido a un evento adverso relacionado con el sistema inmunitario grave o potencialmente mortal ( irAE) (Grado ≥ 3 NCI-CTCAE v5.0);
6. Pacientes que reciben tratamiento sistémico con cualquier medicamento inmunosupresor dentro de la semana previa al inicio del tratamiento; esteroides de máx. Se permiten 10 mg de prednisolona equivalente por día, los esteroides tópicos e inhalados no se consideran inmunosupresores.
7. Pacientes con enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis activa no infecciosa.
8. Paciente con trastornos metabólicos relacionados con la enfermedad no controlados (p. ej., hipercalcemia, SIADH) o diabetes no controlada;
9. Paciente con insuficiencia cardíaca congestiva no controlada definida como clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA), hipertensión no controlada, enfermedad cardíaca inestable (p. ej., enfermedad de las arterias coronarias con angina inestable o infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la administración del tratamiento del estudio).
10. Paciente con anomalías significativas en el ECG definidas como cualquier arritmia cardíaca (> Grado 2) (es decir, arritmia ventricular significativa como taquicardia ventricular persistente y/o fibrilación ventricular; trastornos graves de la conducción como bloqueo auriculoventricular 2 y 3, bloqueo sinoauricular) o antecedentes Intervalo QT/QTc >480 milisegundos (ms).
11. Paciente con enfermedad hepática crónica significativa (p. ej., fibrosis significativa, cirrosis conocida) o infección activa por VHB o VHC; Si HbsAg positivo, se recomienda un tratamiento antiviral eficaz para prevenir la reactivación de la hepatitis B.
12. Pacientes con infección conocida por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) o pacientes con una infección activa que requieran una terapia antiinfecciosa específica hasta que todos los signos de infección hayan desaparecido, y esto dentro de las 2 semanas anteriores a la primera administración del tratamiento del estudio;
13. Paciente cuyas condiciones médicas, psicológicas, incluido el abuso de alcohol o drogas, o quirúrgicas son inestables y pueden afectar la finalización del estudio y/o el cumplimiento y/o la capacidad de dar un consentimiento informado.