Ett försök med BI 765063 monoterapi och i kombination med BI 754091 hos patienter med avancerade solida tumörer

Inklusionskriterier:

1. Undertecknat och daterat, skriftligt informerat samtycke (ICF) före eventuella försöksspecifika procedurer.
2. Man eller kvinna i åldern ≥ 18 år (ingen övre åldersgräns) vid tidpunkten för ICF-signaturen.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 eller 1.
4. Förväntad livslängd på minst 3 månader.
5. Patienter med en SIRPα-polymorfism inklusive minst en V1-allel kommer att väljas (dvs homozygot V1/V1 eller heterozygot V1/V2 i separata kohorter i eskalering [Steg 1] och endast homozygot V1/V1 i expansionskohorter [Steg 2]); SIRPα-polymorfism kommer att bedömas i blodprovstagning (patient-DNA) i ett centralt laboratorium; V1-allelen förstås innefatta V1- och V1-liknande alleler.

6. I steg 1: Patienter med histologiskt eller cytologiskt dokumenterade avancerade/metastaserande primära eller återkommande maligniteter som misslyckades eller inte är berättigade till standardterapi;

   I Steg 2: Kohort C1: Patienter med histologiskt eller cytologiskt avancerade/metastaserande primära eller återkommande icke-opererade dokumenterade MSS kolorektala tumörer, vars sjukdom återfallit efter standardvård och som inte fått några tidigare anti-PD-L1-hämmare.

   Kohort C2: Patienter med histologiskt eller cytologiskt avancerat eller metastaserande dokumenterat MSS endometriekarcinom vars sjukdom återfallit efter standardvård och som inte fått några tidigare anti-PD-L1-hämmare.

7. Patienter med minst en mätbar lesion enligt RECIST v1.1.

8. Patienterna måste godkänna tumörbiopsier före och under behandling. Ny tumörbiopsi kan komma antingen från den primära tumören eller från en metastas. Cytologiskt material accepteras inte. Arkiverad tumörbiopsi är acceptabel om den görs inom 4 veckor före den första behandlingen.

   Biopsiställen bör väljas noggrant av utredaren så att det är säkert för patienten och efterföljande biopsi kan utföras på samma plats; bör också om möjligt vara skild från den mätbara lesionen;

9. Adekvata biologiska parametrar definierade som:

   1. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L.
   2. Hemoglobinnivå (Hb) ≥ 10 g/dL. (utan nyligen genomförd transfusion av röda blodkroppar inom 2 veckor före studiestart)
   3. Trombocytantal ≥ 100 x 10^9/L.
   4. Total bilirubinnivå ≤ 1,5 X Upper Limit Normal (ULN), förutom för patienter med Gilberts syndrom från vilka total bilirubin < 3,0 x ULN eller direkt bilirubin < 1,5 x ULN är godkänd.
   5. Aspartattransaminas (AST) och alanintransaminas (ALT) ≤ 2,5 x ULN.
   6. Serumkreatinin ≤ 1,5 ULN; eller kreatininclearance > 50 ml/min (Chronic Kidney Disease Epidemiology [CKD-EPI] formel).
   7. INR ≤ 1,5 (förutom om patienten behandlas med anti-vitamin K); antikoagulering med anti-vitamin K och lågmolekylärt heparin [LMWH] är tillåtet;
10. Tidigare större behandlingsrelaterad operation genomförd minst 28 dagar före administrering av studieläkemedlet;

11. I alla kohorter:

    • Ett intervall på minst 28 dagar sedan den senaste kemoterapin, godkänd immunterapi, biologisk eller undersökningsterapi, strålbehandling eller tyrosinkinashämmare (TKI) (sunitinib, sorafenib) måste ha förflutit innan den första studieläkemedlet administreras;
    • Och alla toxiciteter relaterade till tidigare anticancerterapier har lösts till normalt värde eller ≤ till grad 1 före administrering av studiebehandlingen, förutom alopeci.
12. Kvinnor får inte amma;

13. Kvinnor i fertil ålder (WOCB) måste gå med på att använda mycket effektiva preventivmetoder (dvs. en som resulterar i en misslyckandefrekvens på mindre än 1 % per år när de används konsekvent och korrekt), före studiestart, under studien och i 5 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet.

    Mycket effektiva preventivmetoder definieras som en av följande metoder: kombinerad (innehållande östrogen och gestagen) hormonell preventivmetod associerad med hämning av ägglossning (oral, intravaginal, transdermal), hormonell preventivmetod som endast innehåller gestagen associerad med hämning av ägglossning (oral, injicerbar). , implanterbar), intrauterin enhet (IUD), intrauterint hormonfrisättande system (IUS), bilateral tubal ocklusion, vasektomerad partner, sexuell avhållsamhet.

14. Manliga patienter med WOCBP-partner måste vara villig att använda manlig preventivmedel (kondomer) under studien och fram till 5 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet. WOCBP-partners till manliga försökspersoner som deltar i studien kan använda hormonbaserade preventivmedel som en av de acceptabla preventivmetoderna eftersom de inte kommer att få studieläkemedlet (d.v.s. oralt hormonellt preventivmedel, mössa, diafragma eller svamp med spermiedödande medel).
15. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett serumnegativt graviditetstest inom 7 dagar före första administrering. Kvinnor som är postmenopausala i minst 1 år (definierat som mer än 12 månader sedan senaste mens) eller är kirurgiskt steriliserade behöver inte detta test.
16. Kan förstå och följa protokollkrav.
17. Patienter ska vara anslutna till ett socialt trygghetssystem eller motsvarande system.

Exklusions kriterier:

1. Patient med symtomatiska/aktiva metastaser i centrala nervsystemet (CNS); Patient med tidigare behandlade hjärnmetastaser är berättigade, om det inte finns några tecken på progression under minst 28 dagar före den första studiebehandlingsadministrationen, vilket fastställts genom klinisk undersökning och hjärnavbildning (MRT eller CT) under screeningsperioden;
2. Annan tumörlokalisering som kräver en akut terapeutisk intervention (t.ex. palliativ vård, kirurgi eller strålbehandling, såsom ryggmärgskompression, annan tryckmassa, okontrollerad smärtsam lesion, benfraktur).

3. Förekomst av andra aktiva invasiva cancerformer än den som behandlades i denna studie inom 5 år före screening.

   Förutom lämpligt behandlat basalcellscancer i huden, eller in situ karcinom i livmoderhalsen, eller andra lokala tumörer som anses botade genom lokal behandling;

4. Patient med aktiv autoimmun sjukdom eller en dokumenterad historia av autoimmun sjukdom som kräver systemisk behandling (dvs. kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel).

   Förutom patienter med vitiligo, försvunnit astma/atopi hos barn, alopeci eller någon kronisk hudsjukdom som inte kräver systemisk terapi, patienter med autoimmunrelaterad hypotyreos på en stabil dos av sköldkörtelersättningshormon och/eller kontrollerad typ 1-diabetes mellitus på en stabil insulinkur kan vara lämplig.

5. Kända allvarliga infusionsrelaterade reaktioner på monoklonala antikroppar (grad ≥ 3 NCI-CTCAE v5.0) och patienter som tagits bort från tidigare anti-PD-1- eller anti-PD-L1-behandling på grund av en allvarlig eller livshotande immunrelaterad biverkning ( irAE) (Grad ≥ 3 NCI-CTCAE v5.0);
6. Patienter som får systemisk behandling med någon immunsuppressiv medicin inom en vecka före behandlingsstart; Steroider på max. 10 mg prednisolonekvivalenter per dag är tillåtna, topikala och inhalerade steroider anses inte vara immunsuppressiva.
7. Patienter med interstitiell lungsjukdom eller aktiv, icke-infektiös pneumonit.
8. Patient med okontrollerade sjukdomsrelaterade metabola störningar (t.ex. hyperkalcemi, SIADH) eller okontrollerad diabetes;
9. Patient med okontrollerad kongestiv hjärtsvikt definierad som New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV, okontrollerad hypertoni, instabil hjärtsjukdom (t.ex. kranskärlssjukdom med instabil angina eller hjärtinfarkt inom 6 månader före administrering av studiebehandling).
10. Patient med signifikanta EKG-avvikelser definierade som hjärtrytmrubbningar (> grad 2) (dvs signifikant ventrikulär arytmi som ihållande ventrikulär takykardi och/eller ventrikelflimmer; allvarliga överledningsstörningar som atrioventrikulärt block 2 och 3, sinoatrikulära block) eller baslinjeblockering. QT/QTc-intervall >480 millisekunder (ms).
11. Patient med signifikant kronisk leversjukdom (t.ex. signifikant fibros, känd cirros) eller aktiv HBV- eller HCV-infektion; Om HbsAg är positivt rekommenderas en effektiv antiviral behandling för att förhindra reaktivering av hepatit B.
12. Patienter med känd infektion med humant immunbristvirus (HIV) eller patienter med en aktiv infektion som kräver specifik anti-infektionsbehandling tills alla tecken på infektion har försvunnit, och detta inom 2 veckor före den första studiebehandlingen;
13. Patient vars medicinska, psykologiska inklusive alkohol- eller drogmissbruk eller kirurgiska tillstånd är instabila och kan påverka studiens slutförande och/eller efterlevnad och/eller förmågan att ge informerat samtycke.