Um teste de monoterapia com BI 765063 e em combinação com BI 754091 em pacientes com tumores sólidos avançados

Critério de inclusão:

1. Formulário de consentimento informado (TCLE) assinado e datado antes de qualquer procedimento específico do estudo.
2. Homem ou mulher com idade ≥ 18 anos (sem limite superior de idade) no momento da assinatura do TCLE.
3. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
4. Expectativa de vida de pelo menos 3 meses.
5. Pacientes com um polimorfismo SIRPα incluindo pelo menos um alelo V1 serão selecionados (ou seja, homozigotos V1/V1 ou heterozigotos V1/V2 em coortes separadas em escalonamento [Etapa 1] e apenas homozigotos V1/V1 em coortes de expansão [Etapa 2]); O polimorfismo SIRPα será avaliado em coleta de sangue (DNA do paciente) em um laboratório central; Entende-se que o alelo V1 inclui os alelos V1 e semelhantes a V1.

6. Na Etapa 1: Pacientes com malignidades primárias ou recorrentes avançadas/metastáticas documentadas histológica ou citologicamente que falharam ou não são elegíveis para a terapia padrão;

   Na Etapa 2: Coorte C1: Pacientes com tumores colorretais MSS primários ou recorrentes documentados histológica ou citologicamente avançados/metastáticos, cuja doença recidivou após o tratamento padrão e que não receberam inibidores anti-PD-L1 anteriores.

   Coorte C2: Pacientes com carcinoma endometrial MSS histológico ou citologicamente avançado ou metastático documentado, cuja doença recidivou após o tratamento padrão e que não receberam inibidores anti-PD-L1 anteriores.

7. Pacientes com pelo menos uma lesão mensurável conforme RECIST v1.1.

8. Os pacientes devem concordar com biópsias tumorais antes e durante o tratamento. A biópsia recente do tumor pode vir do tumor primário ou de uma metástase. Material citológico não é aceito. A biópsia tumoral de arquivo é aceitável, se realizada dentro de 4 semanas antes da administração do primeiro tratamento.

   Os locais de biópsia devem ser cuidadosamente selecionados pelo investigador para que seja seguro para o paciente e a biópsia subsequente possa ser realizada no mesmo local; também, se possível, deve ser distinto da lesão mensurável;

9. Parâmetros biológicos adequados definidos como:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L.
   2. Nível de hemoglobina (Hb) ≥ 10 g/dL. (sem transfusão recente de glóbulos vermelhos dentro de 2 semanas antes da entrada no estudo)
   3. Contagem de plaquetas ≥ 100 x 10^9/L.
   4. Nível de bilirrubina total ≤ 1,5 X Limite Superior Normal (LSN), exceto para pacientes com síndrome de Gilbert para os quais bilirrubina total < 3,0 x LSN ou bilirrubina direta < 1,5 x LSN é autorizada.
   5. Aspartato transaminase (AST) e alanina transaminase (ALT) ≤ 2,5 x LSN.
   6. Creatinina sérica ≤ 1,5 LSN; ou depuração de creatinina > 50 mL/min (fórmula de Epidemiologia da Doença Renal Crônica [CKD-EPI]).
   7. INR ≤ 1,5 (exceto se o paciente for tratado com antivitamina K); anticoagulação com antivitamina K e Heparina de Baixo Peso Molecular [HBPM] é permitida;
10. Cirurgia importante prévia relacionada ao tratamento concluída pelo menos 28 dias antes da administração do medicamento do estudo;

11. Em todas as coortes:

    • Um intervalo de pelo menos 28 dias desde a última quimioterapia, imunoterapia aprovada, terapia biológica ou experimental, radiação ou terapia com inibidor de tirosina quinase (TKI) (sunitinib, sorafenib) deve ter decorrido antes da(s) primeira(s) administração(s) do medicamento do estudo;
    • E todas as toxicidades relacionadas a terapias anticancerígenas anteriores resolveram para valor normal ou ≤ para Grau 1 antes da administração do tratamento do estudo, exceto alopecia.
12. As mulheres não devem estar amamentando;

13. As mulheres com potencial para engravidar (WOCB) devem concordar em usar métodos contraceptivos altamente eficazes (ou seja, um que resulte em uma taxa de falha inferior a 1% ao ano quando usado de forma consistente e correta), antes da entrada no estudo, durante o estudo e por 5 meses após a última dose do medicamento do estudo.

    Métodos de contracepção altamente eficazes são definidos como um dos seguintes métodos: contracepção hormonal combinada (contendo estrogênio e progestágeno) associada à inibição da ovulação (oral, intravaginal, transdérmica), contracepção hormonal apenas com progestágeno associada à inibição da ovulação (oral, injetável , implantável), dispositivo intrauterino (DIU), sistema intrauterino de liberação de hormônio (SIU), oclusão tubária bilateral, parceiro vasectomizado, abstinência sexual.

14. O paciente do sexo masculino com parceiro WOCBP deve estar disposto a usar contracepção masculina (preservativos) durante o estudo e até 5 meses após a última dose do medicamento do estudo. Os parceiros WOCBP de indivíduos do sexo masculino que participam do estudo podem usar contraceptivos hormonais como um dos métodos aceitáveis ​​de contracepção, uma vez que não receberão o medicamento do estudo (ou seja, contracepção hormonal oral, boné, diafragma ou esponja com espermicida).
15. Mulheres com potencial para engravidar devem fazer um teste de gravidez soronegativo até 7 dias antes da primeira administração. As mulheres que estão na pós-menopausa há pelo menos 1 ano (definido como mais de 12 meses desde a última menstruação) ou são esterilizadas cirurgicamente não precisam deste teste.
16. Capaz de entender e cumprir os requisitos do protocolo.
17. Os doentes devem estar inscritos num sistema de segurança social ou num sistema equivalente.

Critério de exclusão:

1. Paciente com metástases sintomáticas/ativas do sistema nervoso central (SNC); Pacientes com metástases cerebrais previamente tratadas são elegíveis, se não houver evidência de progressão por pelo menos 28 dias antes da administração do primeiro tratamento do estudo, conforme verificado por exame clínico e imagem cerebral (MRI ou CT) durante o período de triagem;
2. Outra localização do tumor que necessite de uma intervenção terapêutica urgente (por exemplo, cuidados paliativos, cirurgia ou radioterapia, como compressão da medula espinhal, outra massa compressiva, lesão dolorosa descontrolada, fratura óssea).

3. Presença de outros cânceres invasivos ativos, além do tratado neste estudo, nos 5 anos anteriores à triagem.

   Exceto carcinoma basocelular da pele adequadamente tratado, ou carcinoma in situ do colo uterino, ou outros tumores locais considerados curados por tratamento local;

4. Paciente com doença autoimune ativa ou história documentada de doença autoimune, que requer tratamento sistêmico (ou seja, corticosteróides ou drogas imunossupressoras).

   Exceto pacientes com vitiligo, asma/atopia infantil resolvida, alopecia ou qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica, pacientes com hipotireoidismo autoimune em dose estável de hormônio de reposição da tireoide e/ou diabetes mellitus tipo 1 controlado em esquema estável regime de insulina pode ser elegível.

5. Reações graves conhecidas relacionadas à infusão de anticorpos monoclonais (Grau ≥ 3 NCI-CTCAE v5.0) e pacientes removidos de terapia anterior anti-PD-1 ou anti-PD-L1 devido a um evento adverso imunológico grave ou com risco de vida ( irAE) (Grau ≥ 3 NCI-CTCAE v5.0);
6. Pacientes recebendo tratamento sistêmico com qualquer medicamento imunossupressor até uma semana antes do início do tratamento; Esteróides de máx. 10 mg equivalentes de prednisolona por dia são permitidos, esteroides tópicos e inalatórios não são considerados imunossupressores.
7. Pacientes com doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa ativa.
8. Paciente com distúrbios metabólicos relacionados à doença não controlados (por exemplo, hipercalcemia, SIADH) ou diabetes não controlado;
9. Paciente com insuficiência cardíaca congestiva não controlada definida como classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA), hipertensão não controlada, doença cardíaca instável (por exemplo, doença arterial coronariana com angina instável ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da administração do tratamento do estudo).
10. Paciente com anormalidades significativas no ECG definidas como qualquer disritmia cardíaca (> Grau 2) (isto é, arritmia ventricular significativa como taquicardia ventricular persistente e/ou fibrilação ventricular; distúrbios de condução graves como bloqueio atrioventricular 2 e 3, bloqueio sinoatrial) ou linha de base Intervalo QT/QTc >480 milissegundos (ms).
11. Paciente com doença hepática crônica significativa (por exemplo, fibrose significativa, cirrose conhecida) ou infecção ativa por HBV ou HCV; Se HbsAg positivo, um tratamento antiviral eficaz para prevenir a reativação da hepatite B é recomendado.
12. Pacientes com infecção conhecida pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) ou pacientes com infecção ativa que requerem terapia anti-infecciosa específica até que todos os sinais de infecção tenham desaparecido, e isso dentro de 2 semanas antes da administração do primeiro tratamento do estudo;
13. Paciente cujas condições médicas, psicológicas, incluindo abuso de álcool ou drogas, ou condições cirúrgicas são instáveis ​​e podem afetar a conclusão do estudo e/ou adesão e/ou a capacidade de dar consentimento informado.