Un essai du BI 765063 en monothérapie et en association avec le BI 754091 chez des patients atteints de tumeurs solides avancées

Critère d'intégration:

1. Formulaire de consentement éclairé (ICF) écrit, signé et daté avant toute procédure spécifique à l'essai.
2. Homme ou femme âgé de ≥ 18 ans (pas de limite d'âge supérieure) au moment de la signature de l'ICF.
3. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
4. Espérance de vie d'au moins 3 mois.
5. Les patients présentant un polymorphisme SIRPα comprenant au moins un allèle V1 seront sélectionnés (c'est-à-dire homozygotes V1/V1 ou hétérozygotes V1/V2 dans des cohortes distinctes en escalade [Étape 1] et uniquement homozygotes V1/V1 dans des cohortes d'expansion [Étape 2]) ; Le polymorphisme SIRPα sera évalué lors d'un prélèvement sanguin (ADN patient) dans un laboratoire central ; L'allèle V1 comprend les allèles V1 et de type V1.

6. À l'étape 1 : patients atteints de tumeurs malignes primaires ou récurrentes avancées/métastatiques documentées histologiquement ou cytologiquement qui ont échoué ou ne sont pas éligibles au traitement standard ;

   À l'étape 2 : Cohorte C1 : Patients atteints de tumeurs colorectales MSS primaires ou récurrentes histologiquement ou cytologiquement avancées/métastatiques documentées, dont la maladie a rechuté après la norme de soins et qui n'ont pas reçu d'inhibiteurs anti-PD-L1 antérieurs.

   Cohorte C2 : Patientes atteintes d'un carcinome de l'endomètre MSS histologiquement ou cytologiquement avancé ou métastatique dont la maladie a rechuté après la norme de soins et qui n'ont pas reçu d'inhibiteurs anti-PD-L1 antérieurs.

7. Patients présentant au moins une lésion mesurable selon RECIST v1.1.

8. Les patients doivent accepter les biopsies tumorales avant et pendant le traitement. La biopsie tumorale fraîche peut provenir soit de la tumeur primaire, soit d'une métastase. Le matériel cytologique n'est pas accepté. La biopsie tumorale archivistique est acceptable si elle est effectuée dans les 4 semaines précédant la première administration du traitement.

   Les sites de biopsie doivent être soigneusement sélectionnés par l'investigateur afin qu'ils soient sûrs pour le patient et que la biopsie ultérieure puisse être effectuée au même endroit ; aussi, si possible, doit être distinct de la lésion mesurable ;

9. Paramètres biologiques adéquats définis comme :

   1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L.
   2. Taux d'hémoglobine (Hb) ≥ 10 g/dL. (sans transfusion récente de globules rouges dans les 2 semaines précédant l'entrée à l'étude)
   3. Numération plaquettaire ≥ 100 x 10^9/L.
   4. Taux de bilirubine totale ≤ 1,5 X Limite Supérieure Normale (LSN), sauf pour les patients atteints du syndrome de Gilbert dont la bilirubine totale < 3,0 x LSN ou la bilirubine directe < 1,5 x LSN est autorisée.
   5. Aspartate transaminase (AST) et alanine transaminase (ALT) ≤ 2,5 x LSN.
   6. Créatinine sérique ≤ 1,5 LSN ; ou clairance de la créatinine > 50 ml/min (formule d'épidémiologie des maladies rénales chroniques [CKD-EPI]).
   7. INR ≤ 1,5 (sauf si patient traité par anti-vitamine K) ; l'anticoagulation par anti-vitamine K et Héparine de Bas Poids Moléculaire [HBPM] est autorisée ;
10. Chirurgie majeure liée au traitement antérieure effectuée au moins 28 jours avant l'administration du médicament à l'étude ;

11. Dans toutes les cohortes :

    • Un intervalle d'au moins 28 jours depuis la dernière chimiothérapie, immunothérapie approuvée, thérapie biologique ou expérimentale, radiothérapie ou traitement par inhibiteur de la tyrosine kinase (TKI) (sunitinib, sorafenib) doit s'être écoulé avant la ou les premières administrations du médicament à l'étude ;
    • Et toutes les toxicités liées aux traitements anticancéreux antérieurs ont été résolues à une valeur normale ou ≤ au grade 1 avant l'administration du traitement à l'étude, à l'exception de l'alopécie.
12. Les femmes ne doivent pas allaiter;

13. Les femmes en âge de procréer (WOCB) doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception très efficaces (c'est-à-dire qui entraînent un taux d'échec inférieur à 1 % par an lorsqu'elles sont utilisées de manière cohérente et correcte), avant l'entrée à l'étude, pendant l'étude et pendant 5 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.

    Les méthodes de contraception hautement efficaces sont définies comme l'une des méthodes suivantes : contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs) associée à une inhibition de l'ovulation (orale, intravaginale, transdermique), contraception hormonale progestative seule associée à une inhibition de l'ovulation (orale, injectable , implantable), dispositif intra-utérin (DIU), système intra-utérin de libération d'hormones (SIU), occlusion tubaire bilatérale, partenaire vasectomisé, abstinence sexuelle.

14. Le patient de sexe masculin avec un partenaire WOCBP doit être disposé à utiliser une contraception masculine (préservatifs) pendant l'étude et jusqu'à 5 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. Les partenaires WOCBP des sujets masculins participant à l'étude peuvent utiliser des contraceptifs hormonaux comme l'une des méthodes de contraception acceptables car ils ne recevront pas le médicament à l'étude (c'est-à-dire la contraception hormonale orale, le capuchon, le diaphragme ou l'éponge avec spermicide).
15. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant la première administration. Les femmes ménopausées depuis au moins 1 an (défini comme plus de 12 mois depuis les dernières règles) ou stérilisées chirurgicalement n'ont pas besoin de ce test.
16. Capable de comprendre et de se conformer aux exigences du protocole.
17. Les patients doivent être affiliés à un régime de sécurité sociale ou à un régime équivalent.

Critère d'exclusion:

1. Patient présentant des métastases symptomatiques/actives du système nerveux central (SNC) ; Les patients présentant des métastases cérébrales précédemment traitées sont éligibles s'il n'y a aucun signe de progression pendant au moins 28 jours avant la première administration du traitement à l'étude, tel que confirmé par un examen clinique et une imagerie cérébrale (IRM ou TDM) pendant la période de sélection ;
2. Autre localisation tumorale nécessitant une intervention thérapeutique urgente (par exemple, soins palliatifs, chirurgie ou radiothérapie, telle qu'une compression de la moelle épinière, autre masse compressive, lésion douloureuse non contrôlée, fracture osseuse).

3. Présence d'autres cancers invasifs actifs, autres que celui traité dans cet essai, dans les 5 ans précédant le dépistage.

   À l'exception du carcinome basocellulaire de la peau, ou du carcinome in situ du col de l'utérus, ou d'autres tumeurs locales considérées comme guéries par un traitement local ;

4. Patient atteint d'une maladie auto-immune active ou ayant des antécédents documentés de maladie auto-immune, nécessitant un traitement systémique (c.-à-d. corticostéroïdes ou médicaments immunosuppresseurs).

   À l'exception des patients atteints de vitiligo, d'asthme/atopie infantile résolutif, d'alopécie ou de toute affection cutanée chronique ne nécessitant pas de traitement systémique, les patients atteints d'hypothyroïdie auto-immune recevant une dose stable d'hormone de remplacement de la thyroïde et/ou de diabète sucré de type 1 contrôlé recevant une dose stable régime d'insuline peut être admissible.

5. Réactions graves connues liées à la perfusion d'anticorps monoclonaux (Grade ≥ 3 NCI-CTCAE v5.0) et patients retirés d'un précédent traitement anti-PD-1 ou anti-PD-L1 en raison d'un événement indésirable immunologique grave ou potentiellement mortel ( irAE) (Grade ≥ 3 NCI-CTCAE v5.0);
6. Patients recevant un traitement systémique avec tout médicament immunosuppresseur dans la semaine précédant le début du traitement ; Stéroïdes de max. 10 mg d'équivalent prednisolone par jour sont autorisés, les stéroïdes topiques et inhalés ne sont pas considérés comme immunosuppresseurs.
7. Patients atteints d'une maladie pulmonaire interstitielle ou d'une pneumonie active non infectieuse.
8. Patient présentant des troubles métaboliques non contrôlés liés à la maladie (par exemple, hypercalcémie, SIADH) ou un diabète non contrôlé ;
9. Patient présentant une insuffisance cardiaque congestive non contrôlée définie comme la classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA), une hypertension non contrôlée, une maladie cardiaque instable (par exemple, une maladie coronarienne avec angor instable ou infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'administration du traitement de l'étude).
10. Patient présentant des anomalies significatives de l'ECG définies comme toute dysrythmie cardiaque (> Grade 2) (c'est-à-dire une arythmie ventriculaire significative telle qu'une tachycardie ventriculaire persistante et/ou une fibrillation ventriculaire ; troubles de la conduction sévères tels que bloc auriculo-ventriculaire 2 et 3, bloc sino-auriculaire) ou valeur initiale Intervalle QT/QTc > 480 millisecondes (ms).
11. Patient atteint d'une maladie hépatique chronique importante (par exemple, fibrose importante, cirrhose connue) ou d'une infection active par le VHB ou le VHC ; Si AgHbs positif, un traitement antiviral efficace pour prévenir la réactivation de l'hépatite B est recommandé.
12. Patients présentant une infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou patients présentant une infection active nécessitant un traitement anti-infectieux spécifique jusqu'à ce que tous les signes d'infection aient disparu, et ce dans les 2 semaines précédant la première administration du traitement à l'étude ;
13. Patient dont les conditions médicales, psychologiques, y compris l'alcoolisme ou la toxicomanie, ou les conditions chirurgicales sont instables et peuvent affecter l'achèvement et/ou l'observance de l'étude et/ou la capacité à donner un consentement éclairé.