Eine Studie mit BI 765063 als Monotherapie und in Kombination mit BI 754091 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Unterschriebene und datierte schriftliche Einverständniserklärung (ICF) vor allen studienspezifischen Verfahren.
2. Mann oder Frau im Alter von ≥ 18 Jahren (keine Altersobergrenze) zum Zeitpunkt der ICF-Unterzeichnung.
3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
4. Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten.
5. Patienten mit einem SIRPα-Polymorphismus, der mindestens ein V1-Allel enthält, werden ausgewählt (d. h. homozygote V1/V1 oder heterozygote V1/V2 in separaten Kohorten in Eskalation [Schritt 1] und nur homozygote V1/V1 in Expansionskohorten [Schritt 2]); Der SIRPα-Polymorphismus wird anhand von Blutproben (Patienten-DNA) in einem Zentrallabor bestimmt; Das V1-Allel soll V1- und V1-ähnliche Allele umfassen.

6. In Stufe 1: Patienten mit histologisch oder zytologisch dokumentierten fortgeschrittenen/metastasierten primären oder rezidivierenden Malignomen, die versagt haben oder für eine Standardtherapie nicht geeignet sind;

   In Schritt 2: Kohorte C1: Patienten mit histologisch oder zytologisch fortgeschrittenen/metastasierten primären oder rezidivierenden, nicht resezierbaren, dokumentierten MSS-kolorektalen Tumoren, deren Erkrankung nach Standardbehandlung rezidiviert ist und die zuvor keine Anti-PD-L1-Inhibitoren erhalten haben.

   Kohorte C2: Patientinnen mit histologisch oder zytologisch fortgeschrittenem oder metastasiertem dokumentiertem MSS-Endometriumkarzinom, deren Erkrankung nach der Standardbehandlung rezidiviert ist und die zuvor keine Anti-PD-L1-Inhibitoren erhalten haben.

7. Patienten mit mindestens einer messbaren Läsion gemäß RECIST v1.1.

8. Die Patienten müssen einer Tumorbiopsie vor und während der Behandlung zustimmen. Eine frische Tumorbiopsie kann entweder vom Primärtumor oder von einer Metastase stammen. Zytologisches Material wird nicht akzeptiert. Eine archivierte Tumorbiopsie ist akzeptabel, wenn sie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung der Behandlung durchgeführt wird.

   Die Biopsiestellen sollten vom Prüfarzt sorgfältig ausgewählt werden, damit sie für den Patienten sicher sind und eine nachfolgende Biopsie an derselben Stelle durchgeführt werden kann; auch sollte möglichst von der messbaren Läsion unterschieden werden;

9. Angemessene biologische Parameter sind definiert als:

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L.
   2. Hämoglobin (Hb)-Spiegel ≥ 10 g/dl. (ohne kürzliche Erythrozytentransfusion innerhalb von 2 Wochen vor Studieneintritt)
   3. Thrombozytenzahl ≥ 100 x 10^9/L.
   4. Gesamtbilirubinspiegel ≤ 1,5 x Upper Limit Normal (ULN), außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, bei denen Gesamtbilirubin < 3,0 x ULN oder direktes Bilirubin < 1,5 x ULN zugelassen ist.
   5. Aspartat-Transaminase (AST) und Alanin-Transaminase (ALT) ≤ 2,5 x ULN.
   6. Serumkreatinin ≤ 1,5 ULN; oder Kreatinin-Clearance > 50 ml/min (Chronic Kidney Disease Epidemiology [CKD-EPI]-Formel).
   7. INR ≤ 1,5 (außer wenn Patient mit Anti-Vitamin K behandelt wird); Antikoagulation mit Anti-Vitamin K und niedermolekularem Heparin [LMWH] ist erlaubt;
10. Vorheriger größerer behandlungsbezogener chirurgischer Eingriff, der mindestens 28 Tage vor der Verabreichung des Studienmedikaments abgeschlossen wurde;

11. In allen Kohorten:

    • Ein Intervall von mindestens 28 Tagen seit der letzten Chemotherapie, zugelassenen Immuntherapie, biologischen oder Prüftherapie, Bestrahlung oder Therapie mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) (Sunitinib, Sorafenib) muss vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments verstrichen sein;
    • Und alle Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Krebstherapien sind vor der Verabreichung der Studienbehandlung auf den Normalwert oder ≤ Grad 1 abgeklungen, mit Ausnahme von Alopezie.
12. Frauen dürfen nicht stillen;

13. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCB) müssen vor Beginn der Studie, während der Studie und für 5 Monate zustimmen, hochwirksame Verhütungsmethoden (d. h. eine, die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr führt) zu verwenden nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.

    Hochwirksame Verhütungsmethoden sind definiert als eine der folgenden Methoden: kombinierte (östrogen- und gestagenhaltige) hormonelle Verhütung mit Ovulationshemmung (oral, intravaginal, transdermal), hormonelle Verhütung nur mit Gestagen mit Ovulationshemmung (oral, injizierbar). , implantierbar), Intrauterinpessar (IUP), intrauterines hormonfreisetzendes System (IUS), beidseitiger Tubenverschluss, Vasektomie des Partners, sexuelle Abstinenz.

14. Männlicher Patient mit WOCBP-Partner muss bereit sein, während der Studie und bis 5 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments männliche Verhütungsmittel (Kondome) zu verwenden. WOCBP-Partner männlicher Probanden, die an der Studie teilnehmen, können hormonbasierte Kontrazeptiva als eine der akzeptablen Verhütungsmethoden verwenden, da sie kein Studienmedikament erhalten (d. h. orale hormonelle Kontrazeption, Kappe, Diaphragma oder Schwamm mit Spermizid).
15. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung einen Serum-negativen Schwangerschaftstest haben. Frauen, die seit mindestens 1 Jahr postmenopausal sind (definiert als mehr als 12 Monate seit der letzten Menstruation) oder chirurgisch sterilisiert wurden, benötigen diesen Test nicht.
16. In der Lage, Protokollanforderungen zu verstehen und einzuhalten.
17. Patienten müssen einem Sozialversicherungssystem oder einem gleichwertigen System angeschlossen sein.

Ausschlusskriterien:

1. Patient mit symptomatischen/aktiven Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS); Patienten mit vorbehandelten Hirnmetastasen sind geeignet, wenn mindestens 28 Tage vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments keine Anzeichen einer Progression vorliegen, wie durch klinische Untersuchung und Bildgebung des Gehirns (MRT oder CT) während des Screening-Zeitraums festgestellt wurde;
2. Anderer Tumorort, der eine dringende therapeutische Intervention erfordert (z. B. Palliativversorgung, Operation oder Strahlentherapie, wie z. B. Rückenmarkskompression, andere kompressive Masse, unkontrollierte schmerzhafte Läsion, Knochenbruch).

3. Vorhandensein anderer aktiver invasiver Krebsarten als der in dieser Studie behandelten innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening.

   Ausgenommen angemessen behandeltes Basalzellkarzinom der Haut oder In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses oder andere lokale Tumore, die durch lokale Behandlung als geheilt gelten;

4. Patient mit aktiver Autoimmunerkrankung oder einer dokumentierten Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung, die eine systemische Behandlung erfordert (d. h. Kortikosteroide oder Immunsuppressiva).

   Ausgenommen Patienten mit Vitiligo, abgeklungenem Asthma/Atopie im Kindesalter, Alopezie oder anderen chronischen Hauterkrankungen, die keine systemische Therapie erfordern, Patienten mit autoimmunbedingter Hypothyreose unter einer stabilen Dosis Schilddrüsenersatzhormon und/oder kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus in einem Stall Insulintherapie kann in Frage kommen.

5. Bekannte schwere infusionsbedingte Reaktionen auf monoklonale Antikörper (Grad ≥ 3 NCI-CTCAE v5.0) und Patienten, die aufgrund eines schweren oder lebensbedrohlichen immunvermittelten unerwünschten Ereignisses von einer früheren Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Therapie abgesetzt wurden ( irAE) (Grad ≥ 3 NCI-CTCAE v5.0);
6. Patienten, die innerhalb einer Woche vor Behandlungsbeginn eine systemische Behandlung mit einem beliebigen immunsuppressiven Medikament erhalten; Steroide von max. 10 mg Prednisolonäquivalent pro Tag sind erlaubt, topische und inhalative Steroide gelten nicht als immunsuppressiv.
7. Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung oder aktiver, nicht infektiöser Pneumonitis.
8. Patient mit unkontrollierten krankheitsbedingten Stoffwechselstörungen (z. B. Hyperkalzämie, SIADH) oder unkontrolliertem Diabetes;
9. Patient mit unkontrollierter dekompensierter Herzinsuffizienz, definiert als Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA), unkontrollierter Hypertonie, instabiler Herzerkrankung (z. B. koronare Herzkrankheit mit instabiler Angina pectoris oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Verabreichung der Studienbehandlung).
10. Patient mit signifikanten EKG-Anomalien, definiert als jede Herzrhythmusstörung (> Grad 2) (d. h. signifikante ventrikuläre Arrhythmie als anhaltende ventrikuläre Tachykardie und/oder Kammerflimmern; schwere Überleitungsstörungen wie atrioventrikulärer Block 2 und 3, sinuatrialer Block) oder Ausgangswert QT/QTc-Intervall >480 Millisekunden (ms).
11. Patient mit signifikanter chronischer Lebererkrankung (z. B. signifikante Fibrose, bekannte Zirrhose) oder aktiver HBV- oder HCV-Infektion; Wenn HbsAg positiv ist, wird eine wirksame antivirale Behandlung zur Verhinderung einer Hepatitis-B-Reaktivierung empfohlen.
12. Patienten mit bekannter Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder Patienten mit einer aktiven Infektion, die eine spezifische antiinfektiöse Therapie benötigen, bis alle Anzeichen einer Infektion abgeklungen sind, und dies innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments;
13. Patient, dessen medizinischer, psychologischer einschließlich Alkohol- oder Drogenmissbrauch oder chirurgischer Zustand instabil ist und den Studienabschluss und/oder die Compliance und/oder die Fähigkeit zur Abgabe einer Einverständniserklärung beeinträchtigen kann.