Confronto tra ARNI e ACE inibitore sulla funzione endoteliale (PARADOR)

Questo studio multicentrico arruolerà 204 adulti con una diagnosi documentata di insufficienza cardiaca e una storia documentata di frazione di eiezione ventricolare sinistra.

I soggetti avranno una visita di screening che durerà circa 2 ore in cui verrà effettuato quanto segue:

• Una revisione della storia medica e dei farmaci per determinare l'idoneità. Verrà fatto uno sforzo per mantenere coerenti le dosi di altri farmaci concomitanti durante lo studio.
• Raccolta di informazioni demografiche e di contatto.
• Segni vitali (pressione sanguigna, frequenza cardiaca e temperatura).
• Verrà eseguito un test di gravidanza sulle urine per le donne in età fertile.
• Sangue prelevato mediante puntura venosa per test di sicurezza e salute generale.
• Una scansione BART dell'avambraccio. Il test di reattività vascolare dell'arteria brachiale (BART) è progettato per esaminare la funzione dell'endotelio (il rivestimento dei vasi sanguigni) mediante ultrasuoni ad alta risoluzione. Questo è un test non invasivo. Il test viene eseguito con il soggetto sdraiato. Un bracciale per la pressione sanguigna viene posizionato sull'avambraccio destro, appena sotto la curva del gomito. Questo bracciale è collegato a un dispositivo di gonfiaggio automatico del bracciale. L'ecografista terrà un trasduttore a ultrasuoni sopra l'arteria del braccio sinistro del soggetto (brachiale), la parte superiore del braccio e misurerà le dimensioni e il flusso sanguigno nell'arteria al basale. Quindi l'ecografista gonfierà un bracciale per la pressione sanguigna sopra il braccio inferiore per circa 5 minuti. Dopo che il bracciale è stato rilasciato, l'ecografista scatterà una foto delle dimensioni e del flusso sanguigno nell'arteria per 2 minuti dopo il rilascio del bracciale. Questo test misura la capacità dell'arteria brachiale di ingrandirsi (dilatarsi) se esposta a un aumento del flusso sanguigno; questa capacità è una misura della salute del rivestimento dei vasi sanguigni. Questo test può causare intorpidimento temporaneo e formicolio.
• I soggetti saranno randomizzati per ricevere una fornitura di 2 settimane di enalapril 5 mg due volte al giorno o sacubitril/valsartan 49/51 mg due volte al giorno. I soggetti verranno istruiti a prendere una compressa da ciascun contenitore (uno attivo, un placebo) due volte al giorno. Ai soggetti verrà chiesto di assumere il farmaco in studio il giorno del test di scansione BART.
• Se un soggetto sta attualmente assumendo un ACE inibitore, il team dello studio istruirà il soggetto a HOLD il suo ACE inibitore il giorno seguente. Il soggetto inizierebbe quindi il farmaco in studio almeno 36 ore dopo la dose dimenticata di ACE inibitore. Ad esempio, se la visita dello studio è il giorno 1, il soggetto terrà in ATTESA l'ACE inibitore la mattina del giorno 2 e inizierà a prendere il farmaco dello studio assegnato il giorno 3 dello studio la sera. I soggetti continueranno il loro attuale trattamento per le loro condizioni cardiache ad eccezione del loro ACE inibitore.
• Raccolta di campioni di sangue farmacogenetici facoltativi da quei soggetti che accettano di partecipare.

Visita 2 (2 settimane dopo la randomizzazione al farmaco oggetto dello studio), questa visita può durare 30 minuti durante la quale verranno effettuate le seguenti operazioni:

• Una rassegna di farmaci e cambiamenti nella storia medica.
• Valutazione degli eventi avversi e tollerabilità del trattamento in studio
• Segni vitali (pressione sanguigna, frequenza cardiaca), se SBP > 105 mmHg E il soggetto sta tollerando l'attuale dose del farmaco in studio, aumentare la dose del farmaco in studio.
• Raccogliere informazioni sulle modifiche ai farmaci concomitanti per l'insufficienza cardiaca (beta-bloccanti, diuretici, integratori di potassio, antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi, altri antipertensivi). Verrà fatto uno sforzo per mantenere coerenti le dosi di altri farmaci concomitanti durante lo studio.
• Sangue prelevato mediante puntura venosa per i test di sicurezza.
• Valutare l'aderenza al farmaco in studio (eseguire un conteggio delle pillole del farmaco in studio).
• Se tollerabile, i soggetti riceveranno un aumento dei farmaci in studio per consentire le dosi target di enalpril 10 mg due volte al giorno o sacubitril/valsartan 97/103 mg due volte al giorno.
• Dispensare 8 settimane di farmaco in studio.

Visita 3 (4 settimane dopo la randomizzazione al farmaco oggetto dello studio), questa visita può durare 90 minuti durante la quale verranno effettuate le seguenti operazioni:

• Una rassegna di farmaci e cambiamenti nella storia medica.
• Valutazione degli eventi avversi e tollerabilità del trattamento in studio.
• Raccogliere informazioni sulle modifiche ai farmaci concomitanti per l'insufficienza cardiaca (beta-bloccanti, diuretici, integratori di potassio, antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi, altri antipertensivi). Verrà fatto uno sforzo per mantenere coerenti le dosi di altri farmaci concomitanti durante lo studio.
• Segni vitali (pressione sanguigna, frequenza cardiaca).
• Sangue prelevato mediante puntura venosa per i test di sicurezza.
• Ricordato di digiunare da cibo, bevande, tabacco e di evitare l'esercizio fisico per almeno 12 ore prima della Visita 4.

Visita 4 (6 settimane dopo la randomizzazione al farmaco oggetto dello studio), questa visita può durare 90 minuti durante la quale verranno effettuate le seguenti operazioni:

• Confermare che il soggetto ha digiunato ed evitato esercizio fisico e tabacco per almeno 12 ore.
• Una rassegna di farmaci e cambiamenti nella storia medica.
• Valutazione degli eventi avversi e tollerabilità del trattamento in studio.
• Raccogliere informazioni sulle modifiche ai farmaci concomitanti per l'insufficienza cardiaca (beta-bloccanti, diuretici, integratori di potassio, antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi, altri antipertensivi). Verrà fatto uno sforzo per mantenere coerenti le dosi di altri farmaci concomitanti durante lo studio.
• Segni vitali (pressione sanguigna, frequenza cardiaca e temperatura).
• Una scansione BART dell'avambraccio.
• Sangue prelevato mediante puntura venosa per i test di sicurezza.
• Valutare l'aderenza al farmaco in studio (eseguire un conteggio delle pillole del farmaco in studio).
• Ricordato di digiunare da cibo, bevande, tabacco e di evitare l'esercizio fisico per almeno 12 ore prima della Visita 5.

Visita 5 (10 settimane dopo la randomizzazione al farmaco oggetto dello studio e la fine del trattamento), questa visita può durare 90 minuti durante la quale verranno effettuate le seguenti operazioni:

• Confermare che il soggetto ha digiunato ed evitato esercizio fisico e tabacco per almeno 12 ore.
• Una rassegna di farmaci e cambiamenti nella storia medica.
• Valutazione degli eventi avversi e tollerabilità del trattamento in studio.
• Raccogliere informazioni sulle modifiche ai farmaci concomitanti per l'insufficienza cardiaca (beta-bloccanti, diuretici, integratori di potassio, antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi, altri antipertensivi). Verrà fatto uno sforzo per mantenere coerenti le dosi di altri farmaci concomitanti durante lo studio.
• Segni vitali (pressione sanguigna, frequenza cardiaca e temperatura).
• Una scansione BART dell'avambraccio.
• Sangue prelevato mediante puntura venosa per i test di sicurezza.
• Raccogliere i farmaci dello studio non utilizzati.
• Discutere il piano per la transizione dal farmaco in studio al trattamento standard di cura a discrezione del fornitore di scompenso cardiaco e del soggetto. Verranno fornite informazioni al fornitore e al paziente in merito ai risultati dello studio PARADIGM-HF e all'aggiornamento delle linee guida ACC/AHA/HFSA per il trattamento dell'insufficienza cardiaca. Il team dello studio istruirà il soggetto a ricominciare il trattamento standard con ACE-inibitore almeno 36 ore dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Ad esempio, se il soggetto assume l'ultima dose del farmaco in studio il giorno 70, il soggetto aspetterà un giorno (giorno 71) e quindi ricomincerà il giorno 72 di sera il trattamento standard con ACE inibitore.
• Pianificare la visita 6 telefonata di follow-up

Visita 6 (4 settimane dopo la Visita 5) questa visita è una telefonata di follow-up che può durare circa 10 minuti durante la quale verranno effettuate le seguenti operazioni:

• Una rassegna di farmaci e cambiamenti nella storia medica.
• Valutazione degli eventi avversi.
• Completamento dello studio del soggetto del documento

Visita di ritiro anticipato

• Raccogli il farmaco oggetto dello studio.
• Valutazione degli eventi avversi
• Raccogliere informazioni sulle modifiche ai farmaci concomitanti per l'insufficienza cardiaca
• Discutere il piano per la transizione dal farmaco in studio al trattamento standard di cura a discrezione del fornitore di scompenso cardiaco e del soggetto. Il team dello studio istruirà il soggetto a ricominciare il trattamento standard con ACE-inibitore almeno 36 ore dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

Alcuni soggetti potrebbero avere visite aggiuntive in quanto potrebbero dover essere riprogrammate se non avevano digiunato per 12 ore prima della loro visita di studio o avevano la febbre o a causa della disponibilità della scansione BART.

Studio di farmacogenomica facoltativo Tutti i soggetti arruolati nello studio saranno invitati a donare un campione di DNA facoltativo per la ricerca di farmacogenomica. I campioni verranno utilizzati per raggiungere i seguenti obiettivi: 1) prevedere quali soggetti hanno maggiori probabilità di rispondere a specifiche terapie farmacologiche; 2) prevedere quali soggetti sono suscettibili di sviluppare effetti collaterali avversi; e 3) prevedere quali soggetti potrebbero progredire verso stati patologici più gravi.

Ciò comporterà la raccolta di un'ulteriore provetta di sangue (un campione di circa 10 ml) per l'isolamento del DNA che sarà ottenuto alla Visita 1. Se, tuttavia, il campione di sangue non viene raccolto durante la Visita 1, può essere raccolto in qualsiasi momento ( dopo la randomizzazione) durante la partecipazione del soggetto allo studio. La raccolta del campione avverrà dopo che il sangue è stato prelevato per i test di sicurezza e non dovrebbe aggiungere molto tempo aggiuntivo (circa 5 minuti) alla visita dello studio. I soggetti possono comunque partecipare allo studio principale, se scelgono di non partecipare a questo studio facoltativo.

I soggetti che partecipano allo studio facoltativo di farmacogenomica possono scegliere se consentire o meno che i propri campioni vengano archiviati in modo anonimo al termine dello studio per future ricerche non specificate. I campioni saranno depositati presso la UW-Madison School of Pharmacy fino all'esaurimento dei campioni. I soggetti possono revocare il loro permesso per l'attività bancaria mentre lo studio è attivo, ma i campioni saranno resi anonimi alla fine dello studio per l'archiviazione e quindi non potranno essere ritirati a quel punto.

Utilizzo dei dati e banca dati Dopo il completamento dello studio di ricerca e la pubblicazione dei principali risultati, le informazioni direttamente identificabili verranno rimosse e le chiavi che collegano i codici all'identità del soggetto verranno distrutte, rendendo impossibile il prelievo dei dati. I dati memorizzati non verranno inviati a ricercatori al di fuori di UW-Madison e verranno utilizzati per ricerche future sulla funzione dei vasi sanguigni e/o sulle malattie cardiache.