Osimertinib e Gefitinib nel carcinoma polmonare avanzato con mutazione dell'EGFR naïve agli inibitori dell'EGFR

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono avere un NSCLC in stadio IV confermato istologicamente (secondo AJCC 7a edizione) con la delezione L858R o l'esone 19 che attiva la mutazione EGFR identificata in un laboratorio approvato CLIA. Nota: la malattia ricorrente in stadio IV diagnosticata inizialmente in uno stadio precedente è considerata ammissibile, a condizione che siano soddisfatti i criteri di trattamento precedente.
• I partecipanti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per lesioni non nodali e asse corto per lesioni nodali) come ≥20 mm con tecniche convenzionali o come ≥ 10 mm con scansione TC spirale, risonanza magnetica o calibri mediante esame clinico.
• I partecipanti non possono avere precedenti di alcuna terapia diretta contro l'EGFR, inclusi TKI o anticorpi, e devono anche essere naïve alla chemioterapia e all'immunoterapia. I pazienti che hanno completato la chemioterapia o l'immunoterapia adiuvante o neo-adiuvante >6 mesi fa sono considerati naive al trattamento.
• I partecipanti devono avere un'età ≥ 18 anni
• I partecipanti devono avere un performance status ECOG di 0-1 (Appendice A)
• I partecipanti devono avere un'aspettativa di vita superiore a 12 settimane

• I partecipanti devono avere una normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • leucociti ≥3.000/mcL
  • conta assoluta dei neutrofili ≥1.500/mcL
  • piastrine ≥100.000/mcL
  • emoglobina >9,0 g/dL
  • bilirubina totale < 1,5 volte l'ULN in assenza di metastasi epatiche o < 3 volte l'ULN in presenza di sindrome di Gilbert documentata (iperbilirubinemia non coniugata) o metastasi epatiche
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) <2,5 × limite superiore istituzionale della norma o <5 volte l'ULN in presenza di metastasi epatiche
  • creatinina entro i normali limiti istituzionali OPPURE
  • clearance della creatinina ≥50 ml/min/1,73 m2 per i partecipanti con livelli di creatinina al di sopra del normale istituzionale.
• I partecipanti devono disporre di tessuto bioptico al momento della diagnosi disponibile per i test di sequenziamento di nuova generazione presso il Dana-Farber Cancer Institute. La biopsia può essere eseguita presso un istituto esterno purché sia ​​disponibile tessuto sufficiente. Se il sequenziamento di nuova generazione è già stato eseguito prima dell'iscrizione allo studio, non è necessario ripeterlo. Nota: il campione citologico può essere accettabile per NGS al basale se il contenuto cellulare del tumore è sufficiente e dopo l'approvazione del PI. Se non è disponibile alcun campione citologico o campione di tessuto per NGS, l'NGS basato su plasma può essere accettabile per l'arruolamento previa discussione con PI.
• I partecipanti devono avere ≥4 settimane da qualsiasi intervento chirurgico importante (escluso il posizionamento dell'accesso vascolare, la mediastinoscopia o le biopsie eseguite da un servizio interventistico)
• I partecipanti devono avere ≥2 settimane da qualsiasi precedente radiazione, inclusa la radiazione del sistema nervoso centrale
• Pazienti di sesso maschile: disposti a utilizzare una contraccezione adeguata (barriera o astinenza) durante il trattamento con il farmaco in studio e per 3 mesi dopo aver terminato il trattamento.
• Pazienti di sesso femminile: disponibili a utilizzare una contraccezione adeguata (barriera o astinenza) durante il trattamento con il farmaco in studio e per 3 mesi dopo aver terminato il trattamento.

• Pazienti di sesso femminile: non devono essere in gravidanza o in allattamento. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo prima dell'inizio della somministrazione o devono avere evidenza di potenziale non fertile soddisfacendo uno dei seguenti criteri allo screening:

  • Post-menopausa definita come età superiore a 50 anni e amenorrea da almeno 12 mesi dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni
  • Le donne sotto i 50 anni sono considerate in postmenopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e con livelli di LH e FSH nel range post-menopausa per l'istituzione.
  • Documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale ma non legatura delle tube.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Trattamento precedente o in corso con uno dei seguenti:

  • Terapia mirata all'EGFR (TKI o anticorpo) o qualsiasi altra terapia mirata mirata alla famiglia ERBB
  • Qualsiasi chemioterapia citotossica, agenti sperimentali o farmaci antitumorali per il trattamento del NSCLC metastatico
• - Precedente radioterapia entro 2 settimane dalla prima dose del trattamento in studio. I pazienti che hanno ricevuto radiazioni su più del 25% del midollo osseo non sono idonei in nessun momento.
• Nessuna malattia incontrollata del sistema nervoso centrale (SNC), incluse metastasi cerebrali parenchimali, malattia leptomeningea o compressione del midollo spinale. Sono ammissibili i pazienti con metastasi cerebrali asintomatiche non trattate. I pazienti con malattia del SNC trattata potranno arruolarsi a condizione che abbiano una malattia stabile clinicamente confermata con ≥2 settimane dalla terapia definitiva del SNC (radiazioni o intervento chirurgico) e ≥2 settimane senza steroidi sistemici. I pazienti possono sottoporsi a radiazioni dell'intero cervello o radiochirurgia stereotassica prima dell'ingresso nello studio.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a gefitinib o osimertinib.
• Pazienti attualmente in trattamento (o impossibilitati a interrompere l'uso prima di ricevere la prima dose del trattamento in studio) farmaci o integratori a base di erbe noti per essere potenti inibitori del CYP3A4 (Appendice B). Tutti i pazienti devono cercare di evitare l'uso concomitante di farmaci, integratori a base di erbe e/o l'ingestione di alimenti con noti effetti induttori sul CYP3A4. L'elenco completo dei farmaci che renderebbero un paziente non idoneo è fornito nell'Appendice B.
• Eventuali tossicità irrisolte derivanti da una terapia precedente superiori al grado 1 dei criteri di terminologia comune per gli eventi avversi (CTCAE) al momento dell'inizio del trattamento in studio.
• Tumori maligni negli ultimi 3 anni esclusi i carcinomi a cellule basali o squamose della pelle adeguatamente trattati senza metastasi locali o a distanza.
• Nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche, precedente resezione intestinale significativa o qualsiasi processo che comprometta la capacità di deglutire o assorbire farmaci per via orale

• Anamnesi medica significativa o comorbilità mediche instabili, tra cui:

  • malattie cardiache inclusa insufficienza cardiaca congestizia (grado NYHA II o superiore); angina instabile; precedente infarto del miocardio (NSTEMI o STEMI) entro 6 mesi prima dell'arruolamento nello studio; ipertensione con pressione arteriosa sistolica >150 mm Hg o pressione arteriosa diastolica >100 mm Hg durante l'assunzione di farmaci antipertensivi
  • qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo, ad es. blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado, blocco cardiaco di secondo grado, intervallo PR >250 msec, valore medio del QT corretto a riposo (QTc) >470 msec
  • qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età in parenti di primo grado o qualsiasi farmaco concomitante noto per prolungare l'intervallo QT
  • storia medica pregressa di malattia polmonare interstiziale, malattia polmonare interstiziale indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che ha richiesto un trattamento con steroidi o qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva
  • diatesi emorragica attiva, che a giudizio dello sperimentatore rende indesiderabile la partecipazione del paziente allo studio o che metterebbe a repentaglio il rispetto del protocollo
  • infezione attiva o terapia antivirale in corso per infezioni virali tra cui l'epatite B, l'epatite C o il virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Lo screening per le condizioni croniche non è richiesto. I partecipanti HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione non sono ammissibili a causa del potenziale di interazioni farmacocinetiche con gefitinib o osimertinib.
  • uso continuativo di warfarin (sono consentite eparine iniettabili a basso peso molecolare). I pazienti devono essere fuori warfarin per> 7 giorni prima dell'arruolamento
• Identificazione di EGFR T790M nell'analisi del cfDNA al basale
• Gravidanza attiva o allattamento.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché gli effetti di gefitinib e osimertinib sullo sviluppo del feto sono sconosciuti e vi è la possibilità di effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con gefitinib o osimertinib, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con questi agenti