Osimertinib und Gefitinib bei EGFR-Inhibitor-naivem fortgeschrittenem EGFR-mutiertem Lungenkrebs

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen ein histologisch bestätigtes NSCLC im Stadium IV (gemäß AJCC 7. Ausgabe) mit entweder der L858R- oder der Exon 19-Deletion aktivierenden EGFR-Mutation haben, wie in einem CLIA-zugelassenen Labor identifiziert. Hinweis: Wiederkehrende Erkrankungen im Stadium IV, die ursprünglich in einem früheren Stadium diagnostiziert wurden, gelten als förderfähig, sofern die Kriterien für die vorherige Behandlung erfüllt sind.
• Die Teilnehmer müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für nicht nodale Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) als ≥ 20 mm mit herkömmlichen Techniken oder als ≥ genau gemessen werden kann 10 mm mit Spiral-CT-Scan, MRT oder Messschieber durch klinische Untersuchung.
• Die Teilnehmer dürfen keine Vorgeschichte einer EGFR-gerichteten Therapie haben, einschließlich TKIs oder Antikörpern, und müssen auch Chemotherapie- und Immuntherapie-naiv sein. Patienten, die eine adjuvante oder neoadjuvante Chemotherapie oder Immuntherapie vor > 6 Monaten abgeschlossen haben, gelten als behandlungsnaiv.
• Die Teilnehmer müssen ≥ 18 Jahre alt sein
• Die Teilnehmer müssen einen ECOG-Leistungsstatus von 0-1 haben (Anhang A)
• Die Teilnehmer müssen eine Lebenserwartung von mehr als 12 Wochen haben

• Die Teilnehmer müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  • Leukozyten ≥3.000/μl
  • absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl
  • Blutplättchen ≥ 100.000/μl
  • Hämoglobin >9,0 g/dl
  • Gesamtbilirubin < 1,5-mal der ULN, wenn keine Lebermetastasen vorliegen, oder < 3-mal der ULN bei dokumentiertem Gilbert-Syndrom (unkonjugierte Hyperbilirubinämie) oder Lebermetastasen
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 2,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwertes oder < 5 × ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen
  • Kreatinin innerhalb normaler institutioneller Grenzen ODER
  • Kreatinin-Clearance ≥50 ml/min/1,73 m2 für Teilnehmer mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert.
• Die Teilnehmer sollten zum Zeitpunkt der Diagnose Biopsiegewebe für Next-Generation-Sequencing-Tests am Dana-Farber Cancer Institute zur Verfügung haben. Die Biopsie kann in einer externen Institution durchgeführt werden, solange ausreichend Gewebe vorhanden ist. Wenn Next Generation Sequencing bereits vor Studieneinschluss durchgeführt wurde, muss es nicht wiederholt werden. Hinweis: Zytologische Proben können für NGS-Basislinien akzeptabel sein, wenn der Tumorzellinhalt ausreichend ist und die PI-Genehmigung erfolgt ist. Wenn für NGS keine zytologische Probe oder Gewebeprobe verfügbar ist, kann Plasma-basiertes NGS nach Rücksprache mit PI für die Registrierung akzeptabel sein.
• Die Teilnehmer müssen ≥4 Wochen seit einer größeren Operation vergangen sein (ausgenommen Platzierung des Gefäßzugangs, Mediastinoskopie oder Biopsien, die von einem interventionellen Dienst durchgeführt werden).
• Die Teilnehmer müssen ≥ 2 Wochen seit einer vorherigen Bestrahlung, einschließlich ZNS-Bestrahlung, zurückliegen
• Männliche Patienten: Bereit, während der Behandlung mit dem Studienmedikament und für 3 Monate nach Beendigung der Behandlung eine angemessene Empfängnisverhütung (Barriere oder Abstinenz) anzuwenden.
• Weibliche Patienten: Bereit, während der Behandlung mit dem Studienmedikament und für 3 Monate nach Beendigung der Behandlung eine angemessene Empfängnisverhütung (Barriere oder Abstinenz) anzuwenden.

• Weibliche Patienten: Darf nicht schwanger sein oder stillen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor Beginn der Behandlung einen negativen Schwangerschaftstest haben oder einen Nachweis für ein nicht gebärfähiges Potential haben, indem sie beim Screening eines der folgenden Kriterien erfüllen:

  • Postmenopausal definiert als ein Alter von mehr als 50 Jahren und eine Amenorrhoe seit mindestens 12 Monaten nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen
  • Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und die LH- und FSH-Spiegel für die Einrichtung im postmenopausalen Bereich liegen.
  • Dokumentation der irreversiblen chirurgischen Sterilisation durch Hysterektomie, bilaterale Oophorektomie oder bilaterale Salpingektomie, aber keine Tubenligatur.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Vorherige oder laufende Behandlung mit einem der folgenden:

  • EGFR-gerichtete Therapie (TKI oder Antikörper) oder andere zielgerichtete Therapien, die auf die ERBB-Familie abzielen
  • Jegliche zytotoxische Chemotherapie, Prüfpräparate oder Krebsmedikamente zur Behandlung von metastasiertem NSCLC
• Vorherige Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung. Patienten, bei denen mehr als 25 % des Knochenmarks bestrahlt wurden, sind zu keinem Zeitpunkt förderfähig.
• Keine unkontrollierte Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), einschließlich parenchymaler Hirnmetastasen, leptomeningealer Erkrankung oder Rückenmarkskompression. Patienten mit asymptomatischen unbehandelten Hirnmetastasen sind geeignet. Patienten mit behandelter ZNS-Erkrankung dürfen aufgenommen werden, sofern sie eine klinisch bestätigte stabile Erkrankung mit ≥ 2 Wochen seit der endgültigen ZNS-Therapie (Bestrahlung oder Operation) und ≥ 2 Wochen ohne systemische Steroide haben. Die Patienten können sich vor Studieneintritt entweder einer Ganzhirnbestrahlung oder einer stereotaktischen Radiochirurgie unterziehen.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Gefitinib oder Osimertinib zurückzuführen sind.
• Patienten, die derzeit Medikamente oder pflanzliche Nahrungsergänzungsmittel erhalten (oder nicht in der Lage sind, die Anwendung vor Erhalt der ersten Dosis der Studienbehandlung zu beenden), die als starke Inhibitoren von CYP3A4 bekannt sind (Anhang B). Alle Patienten müssen versuchen, die gleichzeitige Anwendung von Medikamenten, pflanzlichen Präparaten und/oder die Einnahme von Nahrungsmitteln mit bekannter Induktorwirkung auf CYP3A4 zu vermeiden. Die vollständige Liste der Medikamente, die einen Patienten ungeeignet machen würden, finden Sie in Anhang B.
• Alle ungelösten Toxizitäten aus der vorherigen Therapie, die zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung größer als Grad 1 der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) sind.
• Malignome innerhalb der letzten 3 Jahre, ausgenommen adäquat behandelte Basal- oder Plattenepithelkarzinome der Haut ohne lokale oder entfernte Metastasen.
• Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankungen, frühere signifikante Darmresektion oder jeder Prozess, der die Fähigkeit zum Schlucken oder Resorbieren von oralen Medikamenten beeinträchtigt

• Signifikante Krankengeschichte oder instabile medizinische Komorbiditäten, einschließlich:

  • Herzerkrankungen einschließlich dekompensierter Herzinsuffizienz (NYHA-Grad II oder höher); instabile Angina pectoris; vorheriger Myokardinfarkt (NSTEMI oder STEMI) innerhalb von 6 Monaten vor Studieneinschluss; Bluthochdruck mit einem systolischen Blutdruck von > 150 mm Hg oder einem diastolischen Blutdruck von > 100 mm Hg während der Einnahme von blutdrucksenkenden Medikamenten
  • alle klinisch bedeutsamen Anomalien in Rhythmus, Leitung oder Morphologie des Ruhe-EKGs, z. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades, Herzblock zweiten Grades, PR-Intervall > 250 ms, mittlerer korrigierter QT-Wert (QTc) in Ruhe > 470 ms
  • alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko von arrhythmischen Ereignissen erhöhen, wie Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom oder ungeklärter plötzlicher Tod unter 40 Jahren bei Verwandten ersten Grades oder jegliche Begleitmedikation bekanntlich das QT-Intervall verlängern
  • in der Vergangenheit aufgetretene interstitielle Lungenerkrankung, medikamenteninduzierte interstitielle Lungenerkrankung, Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder Anzeichen einer klinisch aktiven interstitiellen Lungenerkrankung
  • aktive blutende Diathesen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme des Patienten an der Studie unerwünscht machen oder die Einhaltung des Protokolls gefährden würden
  • aktive Infektion oder laufende antivirale Medikation für Virusinfektionen, einschließlich Hepatitis B, Hepatitis C oder Human Immunodeficiency Virus (HIV). Ein Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich. HIV-positive Teilnehmer an einer antiretroviralen Kombinationstherapie sind wegen möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit Gefitinib oder Osimertinib nicht teilnahmeberechtigt.
  • andauernder Gebrauch von Warfarin (injizierbare Heparine mit niedrigem Molekulargewicht sind erlaubt). Die Patienten müssen vor der Aufnahme mehr als 7 Tage Warfarin-frei sein
• Identifizierung von EGFR T790M in der Baseline-cfDNA-Analyse
• Aktive Schwangerschaft oder Stillzeit.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da die Auswirkungen von Gefitinib und Osimertinib auf die Entwicklung des Fötus unbekannt sind und ein Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen besteht. Da nach der Behandlung der Mutter mit Gefitinib oder Osimertinib ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit diesen Wirkstoffen behandelt wird