Uno studio su TAK-788 in adulti giapponesi con carcinoma polmonare non a piccole cellule

Criterio di inclusione:

Criteri generali di inclusione (sia nella fase 1 che nella fase 2 parte);

1. Pazienti di sesso maschile o femminile di età ≥20 anni.
2. Deve avere una malattia misurabile secondo RECIST v1.1. Lesioni precedentemente irradiate non possono essere utilizzate per le lesioni bersaglio, a meno che non vi sia una progressione radiologica inequivocabile dopo la radioterapia.
3. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 1.
4. Aspettativa di vita minima di 3 mesi o più.

5. Adeguata funzionalità renale ed epatica come definita dai seguenti criteri:

   •Bilirubina sierica totale ≤1,5 ​​× limite superiore della norma (ULN) (≤3,0 × ULN per i pazienti con sindrome di Gilbert o se le anomalie della funzionalità epatica sono dovute a un tumore maligno sottostante);

   • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤2,5 × ULN (o ≤5 × ULN se le anomalie della funzionalità epatica sono dovute a un tumore maligno sottostante);

   • Clearance stimata della creatinina ≥30 ml/min (calcolata utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault);

   •Albumina sierica ≥2 g/dL; e

   •Lipasi sierica ≤1,5 ​​× ULN; e

   •Amilasi sierica ≤1,5 ​​× ULN a meno che l'aumento dell'amilasi sierica non sia dovuto agli isoenzimi salivari.

6. Adeguata funzionalità del midollo osseo definita dai seguenti criteri:

   • Conta assoluta dei neutrofili ≥1,5 × 109/L;
   • Conta piastrinica ≥75 × 109/L nella parte di fase 1 e ≥100 × 109/L nella parte di fase 2; e
   • Emoglobina ≥9,0 g/dL.
7. Intervallo QT normale all'ECG di screening, definito come QTcF di ≤450 ms nei maschi o ≤470 ms nelle femmine.

8. Pazienti di sesso femminile che:

   • Sono in postmenopausa (amenorrea naturale e non dovuta ad altri motivi medici) da almeno 1 anno prima della visita di screening, OPPURE
   • Sono chirurgicamente sterili, OPPURE
   • Se sono in età fertile, accettano di praticare contemporaneamente 1 metodo contraccettivo non ormonale altamente efficace e 1 metodo aggiuntivo efficace (di barriera) (vedere Sezione 8.7.1) dal momento della firma del modulo di consenso informato (ICF ) fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio, OPPURE
   • Accetta di praticare la vera astinenza, quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto.

Nota: l'astinenza periodica (p. es., calendario, ovulazione, sintotermico, metodi postovulativi), l'astinenza, i soli spermicidi e l'amenorrea durante l'allattamento non sono metodi contraccettivi accettabili.

Pazienti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente (es. stato postvasectomia), che:

• Accettare di praticare una contraccezione di barriera efficace durante l'intero periodo di trattamento dello studio e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio, OPPURE
• Accetta di praticare la vera astinenza, quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto.

Nota: l'astinenza periodica (p. es., calendario, ovulazione, sintotermico, metodi postovulativi), l'astinenza, i soli spermicidi e l'amenorrea durante l'allattamento non sono metodi contraccettivi accettabili.

9. Il consenso scritto volontario deve essere dato prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non faccia parte delle cure mediche standard, con la consapevolezza che il consenso può essere ritirato dal paziente in qualsiasi momento senza pregiudizio per future cure mediche.

10.Volontà e capacità di rispettare le visite programmate e le procedure di studio.

• Criteri di inclusione specifici per fase (fase 1 parte);

  1. Avere conferma istologica o citologica di NSCLC localmente avanzato (e non candidato alla terapia definitiva) (Stadio IIIB) o metastatico (Stadio IV).

  2.Refrattaria alle terapie standard disponibili. 3.Tutte le tossicità della terapia precedente si sono risolte a ≤ grado 1 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v5.0) del National Cancer Institute, o si sono risolte al basale, al momento della prima dose di TAK-788. Nota: l'alopecia di grado >1 correlata al trattamento o la neuropatia periferica di grado 2 correlata al trattamento sono consentite se ritenute irreversibili.

• Criteri di inclusione specifici per fase (fase 2 parte);

  1. NSCLC localmente avanzato confermato istologicamente o citologicamente non adatto alla terapia definitiva, recidivante o metastatico (stadio IV).
  2. Non ha ricevuto un precedente trattamento sistemico per malattia localmente avanzata o metastatica (con l'eccezione di seguito): chemioterapia/immunoterapia neoadiuvante o adiuvante per gli stadi da I a III o chemioterapia/radioterapia in modalità combinata per malattia localmente avanzata è consentita se completata >6 mesi prima dello sviluppo di malattia metastatica.
  3. Un'inserzione dell'esone 20 nel frame documentata di EGFR (inclusi A763_Y764insFQEA, V769_D770insASV, D770_N771insNPG, D770_N771insSVD, H773_V774insNPH o qualsiasi altra mutazione dell'inserzione nell'esone 20 nel frame) da un test locale che è stato validato analiticamente secondo le linee guida delle autorità locali. La mutazione di inserzione dell'esone 20 di EGFR può essere da sola o in combinazione con altre mutazioni di EGFR o HER2 ad eccezione delle mutazioni comuni di EGFR (esone 19 del o L858R).

  4. Tessuto tumorale adeguato disponibile, da siti primari o metastatici, per la conferma del laboratorio centrale della mutazione di inserzione dell'esone 20 in-frame dell'EGFR. Nota: la conferma della positività del test centrale non è richiesta prima della prima dose di TAK-788.

     Criteri di esclusione:

     Criteri generali di esclusione (sia nella fase 1 che nella fase 2 parte);

  1. - È stato diagnosticato un altro tumore maligno primario diverso dal NSCLC ad eccezione del cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o del cancro cervicale in situ; cancro alla prostata non metastatico definitivamente trattato; o pazienti con un altro tumore primitivo che sono definitivamente liberi da recidiva con almeno 3 anni trascorsi dalla diagnosi dell'altro tumore primario.
  2. Hanno subito un intervento chirurgico importante entro 28 giorni prima della prima dose di TAK-788. Sono consentite procedure chirurgiche minori, come il posizionamento del catetere o la biopsia minimamente invasiva.
  3. Avere compressione del midollo spinale in corso (sintomatica o asintomatica e rilevata dall'imaging radiografico) o malattia leptomeningea (sintomatica o asintomatica).
  4. Avere malattie cardiovascolari significative, non controllate o attive, inclusi, ma non limitati a:
• Infarto del miocardio entro 6 mesi prima della prima dose del farmaco in studio;
• Angina instabile entro 6 mesi prima della prima dose;
• Insufficienza cardiaca congestizia entro 6 mesi prima della prima dose;
• Anamnesi di aritmia atriale clinicamente significativa (come determinato dal medico curante);
• Qualsiasi storia di aritmia ventricolare; o

• Accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio nei 6 mesi precedenti la prima dose.

  5. Avere ipertensione incontrollata. I pazienti con ipertensione devono essere in trattamento all'ingresso nello studio per controllare la pressione arteriosa.

  6.Attualmente in trattamento con farmaci noti per essere associati allo sviluppo di torsioni di punta.

  7. Avere un'infezione in corso o attiva, inclusa, ma non limitata a, la necessità di antibiotici per via endovenosa. Avere una storia nota di infezione da HIV. Il test dell'HIV non è richiesto in assenza di anamnesi. I pazienti positivi all'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) possono iscriversi se il virus dell'epatite B (HBV)-DNA è inferiore a 1000 copie/mL nel plasma. I pazienti che hanno l'epatite C positiva l'anticorpo del virus (HCV) può essere arruolato ma deve avere HCV-RNA non rilevabile nel plasma.

  8. Ha attualmente o ha una storia di malattia polmonare interstiziale (ILD), polmonite da radiazioni che ha richiesto un trattamento con steroidi o polmonite correlata a farmaci.

  9. Pazienti di sesso femminile che stanno allattando e allattano o hanno un test di gravidanza su siero positivo durante il periodo di screening.

• Nota: le pazienti di sesso femminile che stanno allattando saranno idonee se interrompono l'allattamento al seno.

  10. Avere malattie o disturbi gastrointestinali che potrebbero influenzare l'assorbimento orale di TAK-788.

  11. Avere qualsiasi condizione o malattia che, a parere dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del paziente o interferire con la valutazione della sicurezza del farmaco.

• Criteri di esclusione specifici per fase (fase 1 parte);

  1. Precedentemente ricevuto TAK-788.
  2. Ricevuta terapia antitumorale a piccole molecole (inclusa chemioterapia citotossica e agenti sperimentali) entro 14 giorni prima della prima dose di TAK-788 (ad eccezione dei TKI reversibili dell'EGFR [cioè erlotinib o gefitinib] fino a 7 giorni prima della prima dose di TAK -788).
  3. Ha ricevuto anticorpi monoclonali antineoplastici inclusa l'immunoterapia entro 28 giorni prima della prima dose di TAK-788.
  4. La radioterapia ricevuta entro 14 giorni prima della prima dose di TAK-788, la radiochirurgia stereotassica (SRS) e la radiochirurgia stereotassica del corpo sono consentite fino a 7 giorni prima della prima dose.

  5. Avere metastasi sintomatiche del SNC (parenchimali o leptomeningee) allo screening o malattia asintomatica che richiede corticosteroidi per controllare i sintomi entro 7 giorni prima della prima dose di TAK-788.

     Nota: se un paziente presenta sintomi o segni neurologici in peggioramento dovuti a metastasi del SNC, il paziente deve completare la terapia locale ed essere neurologicamente stabile (senza necessità di corticosteroidi o uso di anticonvulsivanti) per 7 giorni prima della prima dose di TAK-788 . Sono ammessi i pazienti senza anamnesi di segni o sintomi di metastasi del SNC ma che ricevono steroidi profilattici o anticonvulsivanti.

  6. Ha ricevuto un forte inibitore del citocromo P450 (CYP) 3A o un forte induttore del CYP3A entro 2 settimane prima della prima dose di TAK-788.

• Criteri di esclusione specifici per fase (fase 2 parte);

  1. Radioterapia ricevuta entro 14 giorni prima della prima dose di TAK-788 o non si è ripreso da tossicità correlate alla radioterapia. La radiochirurgia stereotassica, la radioterapia corporea stereotassica o le radiazioni palliative al di fuori del torace e del cervello sono consentite fino a 7 giorni prima della prima dose di TAK-788.
  2. Avere metastasi cerebrali attive note (avere metastasi intracraniche del SNC precedentemente non trattate o metastasi intracraniche del SNC trattate in precedenza con lesioni del SNC nuove o in progressione documentate radiologicamente). Le metastasi cerebrali sono consentite se sono state trattate con intervento chirurgico e/o radiazioni e sono rimaste stabili senza richiedere corticosteroidi per controllare i sintomi entro 7 giorni prima della prima dose di TAK-788 e non hanno evidenza di metastasi cerebrali nuove o in espansione.
  3. Ha ricevuto un inibitore del CYP3A moderato o forte o un induttore del CYP3A moderato o forte entro 10 giorni prima della prima dose di TAK-788.
  4. Avere frazione di eiezione cardiaca