Dosi orali multiple in aumento di BI 1060469 in soggetti sani e pazienti con asma lieve

Criterio di inclusione:

1. Soggetti maschi o femmine asmatici sani o altrimenti sani secondo la valutazione dello sperimentatore, in base ai seguenti criteri: anamnesi completa che include un esame fisico, segni vitali (BP, PR), ECG a 12 derivazioni e test clinici di laboratorio

   Parte modificata in condizioni di alimentazione:

   - Soggetti di sesso femminile sani secondo la valutazione dello sperimentatore, in base ai seguenti criteri: una storia medica completa che include un esame fisico, segni vitali (BP, PR), ECG a 12 derivazioni e test clinici di laboratorio.

2. Età da 18 a 55 anni (incl.)
3. BMI da 18,5 a 29,9 kg/m2 (incl.)
4. Consenso informato scritto firmato e datato prima dell'ammissione allo studio in conformità con GCP e legislazione locale

5. Soggetti di sesso maschile o di sesso femminile che soddisfano uno dei seguenti criteri da almeno 30 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio e fino a 30 giorni dopo il completamento della sperimentazione:

   • sterilizzato chirurgicamente (inclusa l'isterectomia)
   • postmenopausa definita come almeno 1 anno di amenorrea spontanea (in casi dubbi un campione di sangue con livelli simultanei di FSH superiori a 40 U/L ed estradiolo inferiori a 30 ng/L è confermativo)

   Parte modificata in condizioni di alimentazione:

   Soggetti di sesso femminile che soddisfano uno dei seguenti criteri a partire da almeno 30 giorni prima della prima somministrazione del farmaco sperimentale e fino a 30 giorni dopo il completamento dello studio:

   • Uso di una contraccezione adeguata, ad es. uno qualsiasi dei seguenti metodi più preservativo: impianti, iniettabili, contraccettivi orali o vaginali combinati, dispositivo intrauterino
   • Sessualmente astinente
   • Un partner sessuale vasectomizzato (vasectomia almeno 1 anno prima dell'arruolamento)
   • Sterilizzati chirurgicamente (inclusa l'isterectomia)
   • Postmenopausa, definita come almeno 1 anno di amenorrea spontanea (in casi dubbi un campione di sangue con livelli simultanei di FSH superiori a 40 U/L ed estradiolo inferiori a 30 ng/L è confermativo) In aggiunta per pazienti asmatiche altrimenti sane
6. Donne (in età non fertile) e uomini che hanno una diagnosi di asma da parte di un medico almeno 3 mesi prima dello screening. La diagnosi di asma deve essere conforme alle linee guida 2010 Global Initiative for Asthma (GINA)
7. Clinica pre-broncodilatatore FEV1 misurato = 70% del normale previsto (calcolato secondo NHANES) misurato = 6 ore dopo l'ultimo uso del broncodilatatore a breve durata d'azione alla Visita 1 o il giorno della randomizzazione
8. Miglioramento del FEV1 =12% rispetto al basale o variazione assoluta di almeno 200 ml entro 15-30 minuti dopo la somministrazione di 400 µg di salbutamolo. Il test di reversibilità può essere ripetuto due volte durante il periodo di screening. Come minimo, la reversibilità deve essere stata documentata entro 12 mesi prima dell'inclusione. o iperreattività delle vie aeree indotta da istamina secondo ATS, che deve essere dimostrata negli ultimi 12 mesi prima della randomizzazione
9. La diagnosi di asma deve essere stata effettuata prima dei 40 anni di età del soggetto. Se il soggetto ha ≥40 anni e la diagnosi non è stata ancora registrata nella cartella clinica del soggetto, lo sperimentatore deve valutare se la storia clinica del soggetto (ad es. sintomi e farmaci prescritti) conferma che il soggetto soffriva di asma da prima dei 40 anni.
10. Il soggetto deve avere un'asma stabile non superiore a 8 spruzzi di salbutamolo/giorno in due giorni consecutivi o 12 spruzzi/giorno tra l'inclusione e la randomizzazione

Criteri di esclusione:

1. Qualsiasi risultato nell'esame medico (inclusi PA, PR o ECG) che si discosti dal normale e giudicato clinicamente rilevante dallo sperimentatore diverso dall'asma fino alla fase 2 del trattamento GINA o dalle malattie atopiche
2. Misurazione ripetuta della pressione arteriosa sistolica superiore a 140 mm Hg, pressione arteriosa diastolica superiore a 90 mm Hg o frequenza del polso al di fuori dell'intervallo da 50 a 90 mmHg
3. Qualsiasi valore di laboratorio al di fuori dell'intervallo di riferimento che lo sperimentatore considera di rilevanza clinica
4. Valore di laboratorio della creatinina sierica al di fuori del range normale
5. GFR secondo CKD-EPI-Formula < 80 ml/min allo screening [R12-1392]
6. Attualità o anamnesi di patologie o anomalie renali o delle vie urinarie rilevanti (ad es. nefrolitiasi, idronefrosi, nefrite acuta o cronica, danno renale, insufficienza renale, infezioni)
7. Qualsiasi evidenza di una malattia concomitante giudicata clinicamente rilevante dallo sperimentatore
8. Disturbi gastrointestinali, epatici, renali, respiratori, cardiovascolari, metabolici, immunologici o ormonali
9. Chirurgia del tratto gastrointestinale che potrebbe interferire con la cinetica del/i farmaco/i in studio
10. Malattie del sistema nervoso centrale (come l'epilessia), altri disturbi neurologici o disturbi psichiatrici
11. Storia di ipotensione ortostatica rilevante, svenimenti o blackout
12. Infezioni acute croniche o rilevanti
13. Anamnesi di allergia/ipersensibilità rilevante (compresa l'allergia al farmaco sperimentale o ai suoi eccipienti)
14. Assunzione di farmaci con una lunga emivita (superiore a 24 ore) entro 30 giorni o meno di 10 emivite del rispettivo farmaco prima della somministrazione del farmaco sperimentale
15. Assunzione di qualsiasi FANS, inibitori della COX2, aspirina, ACE-inibitori, H2-bloccanti o nutrifarmaci OTCor tra l'esame di screening e la somministrazione del farmaco
16. Nei 10 giorni precedenti la somministrazione del farmaco sperimentale, uso di farmaci che potrebbero ragionevolmente influenzare i risultati dello studio o che potrebbero prolungare l'intervallo QT/QTc
17. Partecipazione a un altro studio con somministrazione di farmaci sperimentali entro 60 giorni prima della somministrazione del farmaco di prova
18. Non saranno iscritte allo studio le persone impegnate presso un istituto per disposizione d'ufficio o giuridica.
19. Fumatore (più di 10 sigarette o 3 sigari o 3 pipe/giorno)
20. Incapacità di astenersi dal fumare nei giorni di prova specificati
21. Abuso di alcol (consumo superiore a 20 g/giorno nelle femmine e 30 g/giorno nei maschi)
22. Abuso di droghe o test antidroga positivo
23. Donazione di sangue (più di 100 ml entro 30 giorni prima della somministrazione del farmaco sperimentale o prevista durante lo studio)
24. Intenzione di svolgere attività fisiche eccessive entro una settimana prima della somministrazione del farmaco sperimentale o durante lo studio
25. Incapacità di rispettare il regime dietetico del centro di sperimentazione
26. Allo screening, un marcato prolungamento basale dell'intervallo QT/QTc (come la dimostrazione ripetuta di un intervallo QTc superiore a 450 ms) o qualsiasi altro risultato ECG rilevante
27. Una storia di ulteriori fattori di rischio per torsioni di punta (come insufficienza cardiaca, ipokaliemia o storia familiare di sindrome del QT lungo)

28. Il soggetto è valutato dallo sperimentatore come non idoneo all'inclusione, ad esempio perché considerato non in grado di comprendere e soddisfare i requisiti dello studio o presenta una condizione che non consentirebbe una partecipazione sicura allo studio

    Per soggetti di sesso femminile:

    Criterio di esclusione 29 non applicabile per la parte modificata dello studio

29. Donne che non sono sterilizzate chirurgicamente o non sono in postmenopausa definite come almeno 1 anno di amenorrea spontanea (in casi dubbi un campione di sangue con livelli simultanei di FSH superiori a 40 U/L ed estradiolo inferiori a 30 ng/L è confermativo)
30. Test di gravidanza positivo

31. Allattamento

    Inoltre, per pazienti asmatici altrimenti sani:

32. Qualsiasi evidenza di una malattia concomitante clinicamente rilevante diversa dall'asma o dalle malattie atopiche