Pazopanib cloridrato nel trattamento di pazienti con carcinoma neuroendocrino avanzato

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un carcinoma carcinoide o a cellule insulari confermato istologicamente o citologicamente di grado basso o intermedio; i pazienti con carcinoma carcinoide o a cellule insulari associato a sindrome da neoplasia endocrina multipla (MEN)1 saranno idonei e inseriti nella coorte delle cellule insulari
• I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare) come >= 20 mm con tecniche convenzionali o come >= 10 mm con scansione TC spirale
• I pazienti possono aver ricevuto 0 o 1 precedente terapia citotossica; la chemioterapia utilizzata come radiosensibilizzante sarà considerata un precedente regime chemioterapico; il paziente non deve aver ricevuto in precedenza bevacizumab o qualsiasi altra terapia mirata al fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF) o ai recettori VEGF (ad es. SU11248, PTK787/ZK222584, Sorafenib, GW786034)
• I pazienti devono assumere una dose stabile di analogo della somatostatina per 2 mesi prima dell'inizio del protocollo; la dose di octreotide non conta per la terapia precedente
• È consentita una precedente radioterapia; è richiesto un periodo di recupero di almeno 4 settimane dopo il completamento della radioterapia prima dell'arruolamento
• I pazienti potrebbero aver ricevuto in precedenza interferone (non conteggiato per la precedente chemioterapia citotossica)
• I pazienti possono aver ricevuto una precedente terapia mirata a v-kit Hardy-Zuckerman 4 feline sarcoma viral oncogene homolog (c-kit), c-abl oncogene 1, tirosina chinasi non recettore (abl), recettore del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGFR), o recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) (imatinib, gefitinib, erlotinib, cetuximab; non conteggiato per la precedente chemioterapia citotossica)
• I pazienti devono avere una malattia non resecabile o metastatica
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1 (Karnofsky >= 70%)
• Leucociti >= 3.000/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Piastrine >= 120.000/mcL
• Bilirubina totale entro i normali limiti istituzionali
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 3,0 X limite superiore istituzionale del normale
• Creatinina =< 2,0 OPPURE clearance della creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 per i pazienti con livelli di creatinina al di sopra del normale istituzionale (calcolato con la formula di Cockcroft Gault)
• I pazienti devono avere tempo di protrombina (PT)/rapporto normalizzato internazionale (INR)/tempo di tromboplastina parziale (PTT) entro 1,2 volte il limite superiore della norma
• I pazienti devono avere una pressione arteriosa a riposo (PA) non superiore a 140 mmHg (sistolica) o 90 mmHg (diastolica) per l'idoneità; l'inizio o l'aggiustamento del farmaco BP è consentito prima dell'ingresso nello studio

• Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio; le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza del sangue negativo prima dell'ingresso nello studio; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre partecipa a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante; metodi contraccettivi accettabili, se usati in modo coerente e in conformità sia con l'etichetta del prodotto che con le istruzioni del medico, sono i seguenti:

  • Un dispositivo intrauterino con un tasso di fallimento documentato inferiore all'1% all'anno
  • Partner vasectomizzato che è sterile prima dell'ingresso della paziente ed è l'unico partner sessuale per quella donna
  • Completa astinenza dai rapporti sessuali per 14 giorni prima dell'esposizione al prodotto sperimentale, durante la sperimentazione clinica e per almeno 21 giorni dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale

  • Contraccezione a doppia barriera (preservativo con gelatina spermicida, supposta di schiuma o pellicola; diaframma con spermicida; o preservativo maschile e diaframma con spermicida)

    • Nota: i contraccettivi orali non sono affidabili a causa della potenziale interazione farmacologica
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• Capacità di deglutire e trattenere i farmaci per via orale

Criteri di esclusione:

• Pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia nelle 4 settimane precedenti l'arruolamento nello studio; devono essere trascorse almeno 4 settimane da qualsiasi intervento chirurgico importante prima dell'arruolamento nello studio
• I pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali
• Pazienti con QT corretto (QTc) > 480 msec
• I pazienti con proteinuria superiore a 1+ (>= 100 mg/dl) in due analisi delle urine di routine consecutive effettuate ad almeno 1 settimana di distanza non sono ammissibili
• Alcuni farmaci che agiscono attraverso il sistema del citocromo P450 (CYP450) sono specificamente vietati nei pazienti che ricevono GW786034 (pazopanib) perché i dati in vitro indicano che l'agente ha il potenziale per interagire con gli isoenzimi del citocromo P450; alcuni altri agenti devono essere usati con cautela
• Pazienti con qualsiasi condizione (ad es., malattia del tratto gastrointestinale con conseguente incapacità di assumere farmaci per via orale o necessità di alimentazione endovenosa [IV], precedenti procedure chirurgiche che influenzano l'assorbimento o ulcera peptica attiva) che compromette la loro capacità di deglutire e trattenere GW786034 ( pazopanib) compresse sono escluse

• Sono esclusi i pazienti con una delle seguenti condizioni:

  • Ferita grave o non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea
  • Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale entro 28 giorni dal trattamento
  • Storia di diverticolite attiva nota negli ultimi 3 mesi
  • Qualsiasi storia di incidente cerebrovascolare (CVA) negli ultimi 6 mesi
  • Uso attuale del warfarin terapeutico; Nota: sono consentiti eparina a basso peso molecolare e warfarin profilattico a basso dosaggio; PT/PTT devono soddisfare i criteri di inclusione
  • Storia di infarto miocardico, aritmia cardiaca, ricovero per angina instabile, angioplastica cardiaca o impianto di stent nelle ultime 12 settimane
  • Storia di trombosi venosa nelle ultime 12 settimane
  • Insufficienza cardiaca di classe III o IV come definita dal sistema di classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA); un paziente che ha una storia di scompenso cardiaco di classe II ed è asintomatico durante il trattamento può essere considerato idoneo
• I pazienti con metastasi cerebrali note devono essere esclusi da questo studio clinico
• Non sono consentiti altri tumori maligni precedenti ad eccezione dei seguenti: carcinoma cutaneo basocellulare o a cellule squamose adeguatamente trattato, o altro carcinoma in situ adeguatamente trattato, o qualsiasi altro tumore da cui il paziente sia libero da malattia da cinque anni
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio; l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con GW786034 (pazopanib); questi rischi potenziali possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei
• Diarrea incontrollata (8 o più movimenti intestinali al giorno)