Pazopanib hydrochlorid v léčbě pacientů s pokročilým neuroendokrinním karcinomem

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený nízký nebo střední stupeň karcinoidu nebo karcinom ostrůvkových buněk; pacienti s karcinoidem nebo karcinomem ostrůvkových buněk spojeným se syndromem mnohočetné endokrinní neoplazie (MEN)1 budou vhodní a zařazeni do kohorty ostrůvkových buněk
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat) jako >= 20 mm konvenčními technikami nebo jako >= 10 mm pomocí spirálního CT skenu
• Pacienti mohli předtím podstoupit 0 nebo 1 cytotoxickou terapii; chemoterapie používaná jako radiosenzibilizátor bude považována za jeden předchozí režim chemoterapie; pacient nesmí dříve dostávat bevacizumab nebo jinou terapii zaměřenou na vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF) nebo receptory VEGF (tj. SU11248, PTK787/ZK222584, Sorafenib, GW786034)
• Pacienti musí být na stabilní dávce analogu somatostatinu po dobu 2 měsíců před zahájením protokolu; dávka oktreotidu se nezapočítává do předchozí léčby
• Předchozí radiační terapie je povolena; před zařazením do studie je nutné období zotavení po dobu nejméně 4 týdnů po dokončení radioterapie
• Pacienti mohli dříve dostávat interferon (nezapočítává se do předchozí cytotoxické chemoterapie)
• Pacienti mohli dostávat předchozí terapii zaměřenou na v-kit Hardy-Zuckerman 4 homolog virového onkogenu kočičího sarkomu (c-kit), c-abl onkogen 1, nereceptorovou tyrozinkinázu (abl), receptor růstového faktoru odvozeného od destiček (PDGFR), nebo receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR) (imatinib, gefitinib, erlotinib, cetuximab; nezapočítává se do předchozí cytotoxické chemoterapie)
• Pacienti musí mít neresekovatelné nebo metastatické onemocnění
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Leukocyty >= 3 000/mcL
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL
• Krevní destičky >= 120 000/mcl
• Celkový bilirubin v normálních ústavních limitech
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 3,0 násobek institucionální horní hranice normálu
• Kreatinin =< 2,0 NEBO clearance kreatininu >= 60 ml/min/1,73 m^2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou (vypočteno podle Cockcroft Gaultova vzorce)
• Pacienti musí mít protrombinový čas (PT)/mezinárodní normalizovaný poměr (INR)/parciální tromboplastinový čas (PTT) v rozmezí 1,2 násobku horní hranice normálu
• Pacienti musí mít klidový krevní tlak (BP) ne vyšší než 140 mmHg (systolický) nebo 90 mmHg (diastolický), aby byli způsobilí; zahájení nebo úprava medikace BP je povolena před vstupem do studie

• Ženy ve fertilním věku a muži musí před vstupem do studie a po dobu účasti na studii souhlasit s používáním přiměřené antikoncepce; ženy ve fertilním věku musí mít před vstupem do studie negativní krevní těhotenský test; pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře; přijatelné antikoncepční metody, jsou-li používány důsledně a v souladu s etiketou výrobku a pokyny lékaře, jsou následující:

  • Nitroděložní tělísko s prokázanou poruchovostí nižší než 1 % ročně
  • Partner po vasektomii, který je sterilní před vstupem pacientky a je jediným sexuálním partnerem této ženy
  • Úplná abstinence od pohlavního styku po dobu 14 dnů před expozicí zkoumanému přípravku, prostřednictvím klinického hodnocení a po dobu nejméně 21 dnů po poslední dávce hodnoceného přípravku

  • Dvoubariérová antikoncepce (kondom se spermicidním želé, pěnový čípek nebo film; bránice se spermicidem; nebo mužský kondom a bránice se spermicidem)

    • Poznámka: Perorální antikoncepce není spolehlivá kvůli potenciální lékové interakci
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
• Schopnost polykat a uchovávat perorální léky

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 4 týdnů před zařazením do studie; od jakéhokoli většího chirurgického zákroku před zařazením do studie musí uplynout alespoň 4 týdny
• Pacienti nemusí dostávat žádné další zkoumané látky
• Pacienti s korigovaným QT (QTc) > 480 ms
• Pacienti s proteinurií vyšší než 1+ (>= 100 mg/dl) při dvou po sobě jdoucích rutinních analýzách moči provedených s odstupem alespoň 1 týdne nejsou způsobilí
• Některé léky, které působí prostřednictvím systému cytochromu P450 (CYP450), jsou specificky zakázány u pacientů užívajících GW786034 (pazopanib), protože údaje in vitro naznačují, že látka má potenciál interagovat s izoenzymy cytochromu P450; některé další přípravky by měly být používány s opatrností
• Pacienti s jakýmkoli stavem (např. onemocněním gastrointestinálního traktu vedoucím k neschopnosti užívat perorální léky nebo potřebou intravenózní [IV] výživy, předchozí chirurgické zákroky ovlivňující absorpci nebo aktivní peptický vřed), který zhoršuje jejich schopnost polykat a udržet si GW786034 ( pazopanib) tablety jsou vyloučeny

• Pacienti s některým z následujících stavů jsou vyloučeni:

  • Vážná nebo nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti
  • Anamnéza břišní píštěle, gastrointestinální perforace nebo intraabdominálního abscesu během 28 dnů léčby
  • Anamnéza známé aktivní divertikulitidy během posledních 3 měsíců
  • Jakákoli cerebrovaskulární příhoda (CMP) v anamnéze za posledních 6 měsíců
  • Současné použití terapeutického warfarinu; Poznámka: Nízkomolekulární heparin a profylaktické nízké dávky warfarinu jsou povoleny; PT/PTT musí splňovat kritéria pro zařazení
  • Anamnéza infarktu myokardu, srdeční arytmie, přijetí pro nestabilní anginu pectoris, srdeční angioplastika nebo stentování během posledních 12 týdnů
  • Žilní trombóza v anamnéze za posledních 12 týdnů
  • Srdeční selhání třídy III nebo IV, jak je definováno systémem funkční klasifikace New York Heart Association (NYHA); za vhodného lze považovat pacienta, který má v anamnéze srdeční selhání třídy II a je asymptomatický při léčbě
• Pacienti se známými mozkovými metastázami by měli být z této klinické studie vyloučeni
• Není povolena žádná jiná předchozí malignita kromě následujících: adekvátně léčená bazocelulární nebo spinocelulární rakovina kůže nebo jiná adekvátně léčená in situ rakovina nebo jakákoli jiná rakovina, u které je pacient pět let bez onemocnění
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny; kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena GW786034 (pazopanib); tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii
• Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) na kombinační antiretrovirové léčbě nejsou způsobilí
• Nekontrolovaný průjem (8 nebo více stolic za den)