AZD6244 (Selumetinib) nel trattamento di pazienti con mieloma multiplo

Criterio di inclusione:

• Diagnosi confermata di mieloma multiplo con malattia recidivante o refrattaria dopo almeno due precedenti terapie

• Malattia misurabile definita come:

  • Proteina monoclonale sierica >= 1 gm/dL o
  • Proteina monoclonale urinaria >= 200 mg/24 ore, o
  • Catene leggere libere misurabili mediante dosaggio delle catene leggere libere >= 10 mg/dL con rapporto anomalo tra catene leggere libere kappa e lambda, o
  • Malattia ossea misurabile, definita come >= 1 lesione misurabile unidimensionalmente (diametro più lungo da registrare) >= 20 mm con tecniche convenzionali o >= 10 mm con tomografia computerizzata spirale (TC) (per pazienti con malattia ossea litica)
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Conta assoluta dei neutrofili: >= 1.000/μL (indipendente dai fattori di crescita delle cellule del sangue)
• Piastrine: >= 75.000/μL (indipendentemente dai fattori di crescita delle cellule del sangue o dalla trasfusione)
• Bilirubina totale: =< 1,5 x limite normale superiore; tuttavia, i pazienti con sindrome di Gilbert documentata sono idonei
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]): < 2,5 x limite superiore della norma (ULN)
• Creatinina: < 3,0 x ULN

• Sono ammissibili i pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) nota che soddisfano le seguenti caratteristiche:

  • Cluster di differenziazione (CD)4 numero di cellule >= 500/mm^3

  • Incontrare uno dei seguenti:

    • Disponibilità a sospendere la terapia antiretrovirale per la durata della terapia del protocollo o
    • In regime stabile di terapia antiretrovirale di combinazione che non include né zidovudina né stavudina per almeno 12 settimane e senza evidenza di tossicità
  • Nessuna condizione associata all'HIV che definisca la sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS)

• Il precedente trapianto allogenico di cellule staminali è consentito a condizione che siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

  • >= 6 mesi sono trascorsi dal trapianto allogenico
  • Non è presente malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD).
  • Attualmente non in terapia immunosoppressiva
• Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare una forma di contraccezione accettata dal punto di vista medico prima, durante e per quattro settimane dopo il trattamento in studio; gli uomini devono accettare di utilizzare una forma di contraccezione accettata dal punto di vista medico prima, durante e per sedici settimane dopo il trattamento in studio
• In grado e disposto a fornire un consenso informato scritto
• È consentita una precedente radioterapia palliativa e/o localizzata, a condizione che siano trascorsi almeno 14 giorni dalla data dell'ultima radioterapia
• Pulsossimetria >= 95% in aria ambiente

Criteri di esclusione:

• Qualsiasi condizione concomitante o trattamento pianificato che comprometterebbe gli obiettivi dello studio o rappresenterebbe un rischio inaccettabile per il paziente, inclusi ma non limitati a:

  • Trattamento concomitante pianificato per il mieloma multiplo diverso dai bisfosfonati; corticosteroidi in corso per indicazioni diverse dal mieloma multiplo consentiti purché la dose non superi i 60 mg di prednisone al giorno o equivalente
  • Effetti persistenti di qualsiasi trattamento precedente o in corso che potrebbero compromettere l'erogazione del trattamento in studio o la valutazione degli eventi avversi
  • Trattamento concomitante pianificato con altri agenti sperimentali
• Chemioterapia citotossica inferiore a 2 settimane o terapia biologica inferiore a 2 settimane o corticosteroidi inferiore a 2 settimane prima della registrazione
• Nessun altro tumore maligno a meno che il paziente non sia libero da malattia da >= 1 anno
• Mieloma multiplo noto del sistema nervoso centrale o leptomeningi
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a AZD6244
• Precedente uso di inibitori della proteina chinasi attivata dal mitogeno (MEK).
• Ipertensione incontrollata, cioè pressione sanguigna persistente (PA) >= 160/95
• Malattia cardiovascolare significativa (malattia cardiaca di classe II, III o IV della New York Heart Association), cardiomegalia ipertrofica o cardiomiopatia restrittiva, infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi, angina instabile, aritmia instabile instabile o necessità di terapia antiaritmica (uso di farmaci per fibrillazione atriale è ammesso, se stabile da almeno 3 mesi)
• Nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche (ad es. malattia infiammatoria intestinale) o una significativa resezione intestinale che precluderebbe un adeguato assorbimento
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Incinta o allattamento
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) =< 45% mediante ecocardiogramma (ECHO) o scansione con acquisizione multigated (MUGA)
• Qualsiasi richiesta di ossigeno supplementare