Radioterapia dopo chemioterapia primaria per cancro al seno (RAPCHEM)

Il trattamento sistemico primario per i pazienti con carcinoma mammario veniva somministrato solo ai pazienti con malattia localmente avanzata. Sebbene fino ad ora non siano stati riportati studi che il trattamento sistemico primario porti a una sopravvivenza superiore rispetto alla chemioterapia adiuvante [Mauri et al, 2005; Mieog et al, 2007], negli ultimi anni si è registrato un aumento del ricorso al trattamento sistemico primario, anche per le pazienti con stadi precoci di carcinoma mammario. I vantaggi suggeriti di questa politica sono 1) che il trattamento sistemico primario consente il monitoraggio della risposta al trattamento, in modo tale che il tipo di chemioterapia può essere modificato in caso di mancata risposta, e 2) che il trattamento sistemico primario può ridurre il volume del tumore , consentendo una percentuale maggiore di terapia conservativa del seno [Mieog et al, 2007]; e 3) la possibilità complessiva del 40% di convertire i linfonodi ascellari positivi pre-PST in negativi, mettendo in dubbio la necessità di una dissezione ascellare [Fontein et al, 2013; Kuehn et al., 2013]. Uno dei principali svantaggi del trattamento sistemico primario è tuttavia che le indicazioni per la radioterapia post-operatoria si basano su studi in cui le recidive loco-regionali erano correlate allo stadio patologico T e N in pazienti che non erano stati trattati con chemioterapia prima dell'intervento chirurgico. Poiché il trattamento sistemico primario interessa gli stadi patologici T e N, le indicazioni per la radioterapia post-operatoria in questi pazienti sono diventate incerte.

Obiettivo: L'obiettivo principale dello studio è valutare il tasso di recidiva locoregionale (LRR) a 5 anni nei pazienti con carcinoma mammario cT1-2cN0-1 (citologia/istologia e/o SN positivo, esclusi i pazienti con > 3 linfonodi ascellari patologici all'imaging) , trattato con chemioterapia neoadiuvante, chirurgia mammaria e radioterapia protocollata sulla base dei risultati della patologia dopo chemioterapia e chirurgia definitiva (stadio ypTNM). L'obiettivo secondario è quello di sviluppare un modello di rischio basato su fattori di rischio, che possa essere utilizzato per predire quali dei pazienti con carcinoma mammario cT1-2cN0-1, trattati con chemioterapia e chirurgia neoadiuvante, hanno un LRR a 5 anni > 8% se la radioterapia è sospesa.

Disegno dello studio: questo studio è uno studio prospettico di coorte multicentrico. Popolazione in studio: in totale 710 pazienti con cT1-2pN0-1, esclusi ≥cN2 e pazienti con > 3 linfonodi ascellari patologici all'imaging, carcinoma mammario, trattati con almeno tre cicli di chemioterapia seguiti da chirurgia mammaria e ascellare sono eleggibili per lo studio .

Durante 5 anni (2011-2015) i pazienti con diagnosi di carcinoma mammario primario e idonei secondo i criteri saranno registrati dal Registro Nazionale Tumori in questo progetto.

Attualmente, tre strategie chirurgiche vengono seguite nei pazienti cT1-2N0-1, trattati con trattamento sistemico primario:

1. Una dissezione linfonodale ascellare completa viene eseguita dopo il trattamento sistemico primario, OR
2. Una procedura del linfonodo sentinella viene eseguita prima del trattamento neoadiuvante e non viene eseguita alcuna ulteriore chirurgia ascellare dopo la chemioterapia, se il paziente è clinicamente linfonodo negativo (ycN0)), OPPURE
3. Una procedura del linfonodo sentinella viene eseguita solo dopo il trattamento sistemico primario, nel caso in cui il paziente sia ancora/sia diventato clinicamente linfonodo negativo (ycN0).

Per tutte e tre le strategie sopra menzionate, i pazienti sono divisi in tre gruppi di rischio, basati principalmente sullo stato linfonodale patologico post chemioterapia (strategia 1 e 3), e sullo stato linfonodale patologico pre-chemioterapia e sullo stato ycN0 (strategia 2). Inoltre, per tutte e tre le strategie vengono presi in considerazione lo stato cT e ycT per scegliere la linea guida raccomandata.

Le linee guida per il trattamento con radiazioni per i successivi tre gruppi di rischio consistono in:

1. Gruppo I - basso rischio (N = 237):

   1. dopo MRM: nessuna radioterapia
   2. dopo BCT: radioterapia del seno con boost (opzionale)

2. Gruppo II - rischio intermedio (N = 237):

   1. dopo MRM: radioterapia della parete toracica
   2. dopo BCT: radioterapia del seno con boost (opzionale)
   3. se non viene eseguita alcuna ALND completa: aggiungere il trattamento con radiazioni al livello 1 e 2

3. Gruppo III - gruppo ad alto rischio (N = 237):

   1. dopo MRM: radioterapia della parete toracica e dei linfonodi sopraclavicolari
   2. dopo BCT: radioterapia della mammella con boost (opzionale) e linfonodi sopraclavicolari
   3. se non viene eseguita alcuna ALND completa (non raccomandato): aggiungere il trattamento con radiazioni al livello 1 e 2 RT ascellare dei linfonodi ascellari (dopo ALND) e della catena mammaria interna è facoltativo per il gruppo III, in base al protocollo locale. In caso di linfonodo sentinella positivo nella catena mammaria interna prima della chemioterapia, è fortemente raccomandata l'irradiazione della catena mammaria interna Parametri/endpoint principali dello studio: l'endpoint primario è il tasso di recidiva locoregionale a 5 anni (LRR). Gli endpoint secondari sono l'LRR a 10 anni, i tassi di sopravvivenza libera da recidiva a 5, 10 e 15 anni (tutti gli eventi tranne quelli persi al follow-up, il cancro controlaterale invasivo e il cancro invasivo primario secondario (non al seno)) e i tassi di sopravvivenza globale. Inoltre, verranno eseguite analisi per indagare se i fattori pre-radioterapia (ad es. come l'età < 40 anni, la risposta alla chemioterapia, la dimensione del tumore) possono essere identificati correlati a un LRR elevato.

Natura ed entità dell'onere e dei rischi associati alla partecipazione, al beneficio e alla parentela di gruppo: attualmente non sono presenti dati chiari in letteratura che mostrino le indicazioni per la radioterapia in questo gruppo di pazienti. Sulla base della letteratura disponibile per i pazienti trattati con chemioterapia dopo l'intervento chirurgico, abbiamo scelto quello che riteniamo possa essere il trattamento ottimale dal punto di vista del rapporto rischio/beneficio. Lo studio si concentra su un'adeguata registrazione di tutti i fattori di rischio, il trattamento e l'esito.

Modifica della data: 1 luglio 2013

Il motivo principale per scrivere un emendamento è che le attuali linee guida sul trattamento ascellare stanno cambiando, sia per quanto riguarda la chirurgia che per quanto riguarda il trattamento con radiazioni. Non sono ancora presenti in letteratura dati sufficienti per definire una solida linea guida basata sull'evidenza. Tuttavia, nuovi dati recenti suggeriscono fortemente che le linee guida dovrebbero essere adattate. Pertanto, abbiamo adattato le linee guida nell'ambito di questo protocollo, con l'obiettivo di seguire attentamente e registrare l'esito dei pazienti trattati con queste nuove linee guida. Durante la stesura di questo emendamento, abbiamo anche sfruttato questa opportunità per definire meglio i "nodi sospetti" sull'imaging e per aggiungere un altro endpoint molto rilevante: la sopravvivenza libera da ricadute.