Paracalcitolo e idrossiclorochina in combinazione con gemcitabina e nab-paclitaxel per il carcinoma pancreatico avanzato

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un adenocarcinoma del pancreas avanzato o metastatico confermato istologicamente (stadio IV)
• I pazienti devono avere una malattia misurabile come definito dai criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare come >= 10 mm (>= 1 cm ) su tomografia computerizzata (TC), risonanza magnetica (MRI)
• I pazienti possono aver avuto un precedente trattamento neoadiuvante o adiuvante per il cancro del pancreas. L'ultima dose di chemioterapia deve essere stata di 12 mesi prima dell'ingresso nello studio. Nessuna precedente terapia sistemica per la malattia metastatica
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Emoglobina >= 9,0 g/dl (nessuna trasfusione consentita entro 7 giorni dal ciclo 1 giorno 1 per soddisfare i criteri di ammissione) (entro 28 giorni dal ciclo 1 giorno 1)
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.500/mcL (dopo almeno 7 giorni senza supporto del fattore di crescita o trasfusione) (entro 28 giorni dal ciclo 1 giorno 1)
• Piastrine >= 100.000/mcL (nessuna trasfusione consentita entro 7 giorni dal ciclo 1 giorno 1 per soddisfare i criteri di ingresso) (entro 28 giorni dal ciclo 1 giorno 1)
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) =< 1,5 (entro 28 giorni dal ciclo 1 giorno 1)
• Tempo di tromboplastina parziale (PTT) < 1,5 x limiti superiori della norma (ULN) (entro 28 giorni dal ciclo 1 giorno 1)
• Bilirubina totale = < 1,5 volte il limite superiore normale istituzionale (ULN) (entro 28 giorni dal ciclo 1 giorno 1)
• Aspartato aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT) = < 5,0 volte l'ULN (entro 28 giorni dal ciclo 1 giorno 1)
• Creatinina sierica =< 1,5× ULN o clearance della creatinina >= 60 mL/min/1,73 m^2 per i pazienti con livelli di creatinina > 1,5 x ULN. La clearance della creatinina deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale (entro 28 giorni dal ciclo 1 giorno 1)
• Calcio (corretto per l'albumina) =< 1 x limite superiore istituzionale del normale (entro 28 giorni dal ciclo 1 giorno 1)
• I pazienti con precedente radioterapia sono accettabili. Devono essere trascorsi almeno 21 giorni dalla somministrazione della radioterapia e tutti i segni di tossicità devono essere diminuiti
• Il paziente deve avere un sito non osseo primario o metastatico suscettibile di biopsia sicura. Le lesioni esclusivamente ossee non sono adatte per la biopsia
• I pazienti con deficit noto di G6PD, psoriasi grave, porfiria, degenerazione maculare o retinopatia diabetica grave non sono ammissibili a causa della potenziale maggiore tossicità dell'idrossiclorochina (HCQ)
• I pazienti con anamnesi nota o sintomi attuali di malattie cardiache, o anamnesi di trattamento con agenti cardiotossici, devono essere sottoposti a una valutazione clinica del rischio della funzione cardiaca utilizzando la classificazione funzionale della New York Heart Association. Per essere ammessi a questo studio, i pazienti devono essere di classe 2B o superiore
• Gli effetti dei farmaci in studio utilizzati in questo studio sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile (FCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo prima di iniziare la terapia
• FCBP e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 1 mese dopo il completamento della somministrazione del farmaco
• Disponibilità e capacità del soggetto a rispettare le visite programmate, il piano di somministrazione del farmaco, i test di laboratorio specificati dal protocollo, le altre procedure dello studio e le restrizioni dello studio
• Evidenza di un consenso informato firmato personalmente indicante che il soggetto è a conoscenza della natura neoplastica della malattia ed è stato informato delle procedure da seguire, della natura sperimentale della terapia, delle alternative, dei potenziali rischi e disagi, dei potenziali benefici e altro aspetti pertinenti della partecipazione allo studio

Criteri di esclusione:

• Precedente chemioterapia o altri agenti sperimentali per il trattamento del carcinoma pancreatico metastatico
• Uso concomitante di qualsiasi altra terapia antitumorale, inclusa la chemioterapia, la terapia mirata, l'immunoterapia o agenti biologici
• Storia dell'uso di HCQ (aminochinoline) o paracalcitolo nei 6 mesi precedenti l'ingresso nello studio
• Ipercalcemia preesistente, definita come calcio sierico al basale (corretto per l'albumina) al di sopra del limite superiore istituzionale del normale
• Dopo aver firmato il consenso, gli integratori contenenti vitamina D o calcio devono essere interrotti e non è possibile assumere integratori di vitamina D o calcio mentre il paziente è arruolato nello studio a causa dell'aumentato rischio di ipercalcemia
• Neuropatia periferica preesistente, clinicamente significativa, definita come Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grado 2 o superiore tossicità neurosensoriale o neuromotoria, indipendentemente dall'eziologia
• I partecipanti con metastasi cerebrali incontrollate dovrebbero essere esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi
• Uso corrente di farmaci che prolungano l'intervallo QT se non approvato dal ricercatore principale (PI) o sostanze che sono forti inibitori o induttori dell'enzima(i) CYP450 3A - se non approvato dal PI
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• I pazienti con deficit noto di G6PD, psoriasi grave, porfiria, degenerazione maculare o retinopatia diabetica grave non sono ammissibili a causa della potenziale maggiore tossicità da HCQ
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché l'uso di agenti con il potenziale di effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con i farmaci oggetto dello studio, l'allattamento al seno deve essere interrotto
• Il partecipante deve essere in grado di deglutire e assorbire le pillole