Studio della sicurezza, tollerabilità ed efficacia di AZD5363 in combinazione con paclitaxel in pazienti con carcinoma mammario (BEECH)

Questo è uno studio multicentrico di fase I/II che indaga la sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia di una formulazione orale due volte al giorno di AZD5363 in combinazione con un'infusione endovenosa settimanale di paclitaxel in pazienti con carcinoma mammario avanzato o metastatico. Il trattamento in studio viene somministrato in cicli di 28 giorni, comprendenti tre settimane di terapia seguite da una settimana di sospensione.

Lo studio sarà condotto in due parti:

Parte A. Saranno reclutati circa 40 pazienti per questa valutazione run-in di sicurezza a dose crescente multipla di fase I di ciascuno dei due programmi di dosaggio intermittente (2 giorni alla settimana o 4 giorni alla settimana) di AZD5363 somministrato in combinazione con paclitaxel settimanale. La popolazione in studio è costituita da pazienti di sesso femminile, di età pari o superiore a 18 anni, con carcinoma mammario avanzato o metastatico.

Lo scopo della Parte A è valutare la sicurezza comparativa, la tollerabilità, la farmacocinetica e l'efficacia preliminare di entrambi i programmi per determinare una dose e un programma di AZD5363 da portare avanti per studiare la Parte B in combinazione con paclitaxel settimanale.

Le valutazioni della Parte A saranno effettuate in coorti di aumento della dose da 3 a 6 pazienti per determinare una dose raccomandata in ciascuno dei programmi. Un totale di 6 pazienti deve essere valutato a un livello di dose selezionato affinché venga confermato come dose raccomandata. Tutte le valutazioni e le raccomandazioni sulla dose saranno condotte da un comitato di revisione della sicurezza.

Parte A I pazienti saranno sottoposti a valutazioni fino al ritiro dallo studio o all'interruzione della terapia in studio.

Parte B. Un minimo di 100 pazienti sarà reclutato per questa valutazione di Fase II in doppio cieco, controllata con placebo, stratificata e randomizzata di due regimi di trattamento: AZD5363 (alla dose selezionata e programma dalla Parte A) in combinazione con paclitaxel settimanale vs Paclitaxel settimanale più placebo. La popolazione dello studio è costituita da pazienti di sesso femminile con carcinoma mammario avanzato o metastatico positivo per il recettore degli estrogeni; di cui circa 50 avranno la mutazione fosfoinositide-3-chinasi, catalitica, alfa polipeptide (PIK3CA).

I pazienti della Parte B saranno stratificati in base allo stato della mutazione tumorale PIK3CA come: mutazione tumorale positiva o mutazione tumorale non rilevata. Sotto ogni strato i pazienti saranno randomizzati per ricevere paclitaxel + AZD5363 o paclitaxel + placebo.

Lo scopo della Parte B è valutare l'efficacia relativa dei regimi sia attivo che placebo confrontando: sopravvivenza libera da progressione, sopravvivenza globale, risposta tumorale, sicurezza e tollerabilità nella popolazione complessiva di carcinoma mammario ER+ve avanzato o metastatico e in una sottogruppo di questi pazienti con la mutazione del tumore PIK3CA. La sicurezza del paziente e la tollerabilità della terapia saranno monitorate da un comitato di revisione della sicurezza indipendente per tutta la durata della Parte B.

I pazienti della Parte B saranno seguiti per la valutazione della sopravvivenza globale o fino al ritiro dallo studio.