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Uno studio preliminare di sicurezza, tollerabilità, farmacocinetica, farmacodinamica ed efficacia del TPI-287 nella malattia di Alzheimer

13 aprile 2020 aggiornato da: Adam Boxer, University of California, San Francisco

Uno studio di fase 1, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, sequenziale di coorte, dose-ranging sulla sicurezza, tollerabilità, farmacocinetica, farmacodinamica ed efficacia preliminare del TPI-287 in pazienti con malattia di Alzheimer da lieve a moderata

Lo scopo dello studio è determinare la dose più alta di TPI-287 che sia sicura e tollerabile quando somministrata come infusione endovenosa a partecipanti con malattia di Alzheimer (AD) da lieve a moderata, misurare le proprietà farmacocinetiche del farmaco e valutare efficacia preliminare di TPI-287 sulla progressione della malattia.

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

La dose massima tollerata di TPI-287 sarà determinata attraverso un'escalation della dose pianificata su 3 coorti sequenziali, ciascuna composta da 11 partecipanti randomizzati a TPI-287 o placebo. TPI-287 o placebo verranno somministrati come infusione endovenosa una volta ogni 3 settimane per 9 settimane, per un totale di 4 infusioni. I partecipanti che completano con successo questa fase avranno la possibilità di entrare nella fase di estensione in aperto durante la quale TPI-287 verrà somministrato una volta ogni 3 settimane per ulteriori 6 settimane, per un totale di 3 infusioni extra.

La premedicazione di difeniramina 25 mg (Benadryl) verrà somministrata per via endovenosa entro 30-60 minuti prima di ciascuna infusione dello studio nello studio.

La sicurezza e la tollerabilità saranno valutate attraverso la segnalazione di eventi avversi, test fisici e neurologici, ECG, nonché analisi del sangue e delle urine. Per determinare l'efficacia preliminare del TPI-287 nell'AD lieve-moderato verranno utilizzate le misure di riferimento e di end-point della cognizione e della funzione, le scansioni cerebrali MRI e le analisi dei biomarcatori del liquido cerebrospinale (CSF). Le proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche di TPI-287 saranno calcolate dal plasma sanguigno raccolto dopo la prima infusione e dal CSF raccolto durante l'ultima visita della fase controllata con placebo.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

29

Fase

  • Fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Stati Uniti
    • California
      • San Francisco, California, Stati Uniti, 94158
        • UCSF Memory and Aging Center

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

Da 50 anni a 82 anni (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Criteri di inclusione (tutti devono essere soddisfatti):

  1. Tra i 50 e gli 82 anni (inclusi)
  2. Soddisfa i criteri del National Institute on Aging-Alzheimer's Association Workgroups per la probabile demenza AD (McKhann et al. 2011)
  3. La risonanza magnetica allo screening è coerente con l'AD (≤ 4 microemorragie e nessun ictus di grandi dimensioni o grave malattia della sostanza bianca)
  4. MHIS allo screening è ≤ 4
  5. MMSE allo Screening è compreso tra 14 e 26 (inclusi)
  6. I farmaci AD approvati dalla FDA sono consentiti a condizione che la dose sia stabile per 2 mesi prima dello screening. Altri farmaci (ad eccezione di quelli elencati nei criteri di esclusione) sono consentiti purché la dose sia stabile per 30 giorni prima dello screening
  7. Ha un partner di studio affidabile che accetta di accompagnare il soggetto alle visite e trascorre almeno 5 ore settimanali con il soggetto
  8. Accetta 2 punture lombari
  9. Consenso informato scritto firmato e datato ottenuto dal soggetto e dall'assistente del soggetto in conformità con i regolamenti IRB locali
  10. I maschi e tutti i WCBP accettano di astenersi dal sesso o utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per la durata dello studio e per 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

Criteri di esclusione (uno dei seguenti escluderà un soggetto dall'arruolamento nello studio):

  1. Qualsiasi condizione medica diversa dall'AD che potrebbe spiegare i deficit cognitivi (ad esempio, disturbo convulsivo attivo, ictus, demenza vascolare)
  2. Storia di malattia cardiovascolare, ematologica, renale o epatica significativa (o evidenza di laboratorio della stessa)
  3. Storia di neuropatia periferica significativa
  4. Storia di gravi malattie psichiatriche o depressione non trattata
  5. Conta dei neutrofili <1.500/mm3, piastrine <100.000/mm3, creatinina sierica >1,5 x limite superiore della norma (ULN), bilirubina totale >1,5 x ULN, alanina aminotransferasi (ALT) >3 x ULN, aspartato aminotransferasi (AST) >3 x ULN o INR >1,2 allo screening o alle valutazioni basali
  6. Evidenza di eventuali risultati clinicamente significativi sullo screening o sulle valutazioni di base che, secondo l'opinione dello sperimentatore, rappresenterebbero un rischio per la sicurezza o interferirebbero con un'adeguata interpretazione dei dati dello studio
  7. Anamnesi attuale o recente (entro quattro settimane prima dello screening) di un'infezione batterica, fungina o micobatterica clinicamente significativa
  8. Infezione virale clinicamente significativa in atto
  9. Chirurgia maggiore entro quattro settimane prima dello screening
  10. Incapace di tollerare la risonanza magnetica allo screening
  11. Qualsiasi controindicazione o incapacità di tollerare la puntura lombare durante lo screening, incluso l'uso di farmaci anticoagulanti come il warfarin. Sarà consentita la somministrazione giornaliera di 81 mg di aspirina purché la dose sia stabile per 30 giorni prima dello screening
  12. Soggetti che, secondo l'opinione dello sperimentatore, non sono in grado o non sono in grado di rispettare il programma di dosaggio o le valutazioni dello studio
  13. Qualsiasi precedente esposizione agli inibitori dei microtubuli (incluso TPI 287) entro 5 anni dallo screening. Il trattamento con inibitori dei microtubuli diversi da TPI287 durante lo studio non sarà consentito
  14. Partecipazione a un altro studio clinico AD entro 3 mesi dallo screening
  15. Trattamento con un altro farmaco sperimentale entro 30 giorni dallo screening. Il trattamento con farmaci sperimentali diversi dal TPI 287 durante lo studio non sarà consentito
  16. Ipersensibilità nota agli ingredienti inattivi nel farmaco in studio
  17. Incinta o in allattamento
  18. Test di gravidanza positivo allo screening o al basale (giorno 1)
  19. Cancro entro 5 anni dallo screening, ad eccezione del cancro della pelle non metastatico.

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Altro
  • Assegnazione: Randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione parallela
  • Mascheramento: Quadruplicare

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Comparatore placebo: Placebo
Droga: Placebo
500 ml di cloruro di sodio allo 0,9%.
Sperimentale: TPI-287 a basso dosaggio
2 mg/m2 di TPI-287 somministrato come infusione endovenosa di 1 ora una volta ogni 3 settimane per 9 settimane (per un totale di 4 infusioni)
Droga: TPI-287 2 mg/m2
2 mg/m2 di TPI-287 diluito con 500 ml di cloruro di sodio allo 0,9%. Il TPI-287 è un inibitore dei microtubuli appartenente alla famiglia dei taxani diterpenoidi (tassoidi) e in particolare alla classe degli abeotaxani.
Droga: Placebo
500 ml di cloruro di sodio allo 0,9%.
Sperimentale: TPI-287 dose elevata
20 mg/m2 di TPI-287 somministrato come infusione endovenosa di 1 ora una volta ogni 3 settimane per 9 settimane (per un totale di 4 infusioni)
Droga: Placebo
500 ml di cloruro di sodio allo 0,9%.
Droga: TPI-287 20 mg/m2
20 mg/m2 di TPI-287 diluito con 500 ml di cloruro di sodio allo 0,9%. Il TPI-287 è un inibitore dei microtubuli appartenente alla famiglia dei taxani diterpenoidi (tassoidi) e in particolare alla classe degli abeotaxani.
Sperimentale: TPI-287 dose moderata
6,3 mg/m2 di TPI-287 somministrato come infusione endovenosa di 1 ora una volta ogni 3 settimane per 9 settimane (per un totale di 4 infusioni)
Droga: Placebo
500 ml di cloruro di sodio allo 0,9%.
Droga: TPI-287 6,3 mg/m2
6,3 mg/m2 di TPI-287 diluito con 500 ml di cloruro di sodio allo 0,9%. Il TPI-287 è un inibitore dei microtubuli appartenente alla famiglia dei taxani diterpenoidi (tassoidi) e in particolare alla classe degli abeotaxani.

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Dose massima tollerata di TPI-287
Lasso di tempo: fino a 13 settimane dopo la somministrazione iniziale
Gamma di dosi pianificate di infusioni endovenose di TPI-287 somministrate una volta ogni 3 settimane per 9 settimane. La dose verrà aumentata in 3 coorti sequenziali e i partecipanti saranno monitorati per eventi avversi per determinare la sicurezza e la tollerabilità.
fino a 13 settimane dopo la somministrazione iniziale

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Livelli di TPI-287 nel plasma sanguigno e nel liquido cerebrospinale
Lasso di tempo: Proiezione e settimana 10
Il plasma sanguigno verrà raccolto in punti temporali specificati prima e dopo la prima infusione del farmaco in studio (TPI-287 o placebo) per misurare i livelli di TPI-287. I livelli allo stato stazionario di TPI-287 saranno stimati dal liquido cerebrospinale raccolto alla visita end-point della fase controllata con placebo. Questi livelli saranno utilizzati per stimare le proprietà farmacocinetiche di TPI-287.
Proiezione e settimana 10

Altre misure di risultato

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Biomarcatori CSF della malattia di Alzheimer
Lasso di tempo: Proiezione e settimana 10
Durante lo screening e le visite finali verrà eseguita una puntura lombare per ottenere il liquido cerebrospinale (CSF). Il liquido cerebrospinale sarà analizzato per i cambiamenti nella concentrazione dei biomarcatori della malattia di Alzheimer - beta amiloide (1-42), tau totale, tau fosforilata, isoforme e frammenti di tau e fosfopeptidi tau.
Proiezione e settimana 10
Scansione MRI cerebrale
Lasso di tempo: Proiezione e settimana 11
Verranno eseguite scansioni MRI cerebrali per esplorare gli effetti dei cambiamenti nella connettività funzionale e strutturale della rete cerebrale, nonché la perfusione dopo la somministrazione del farmaco in studio.
Proiezione e settimana 11
Cognizione
Lasso di tempo: Proiezione e settimana 11
L'Alzheimer's Disease Assessment Scale - Cognitive subscale (ADAS-Cog) e il Mini Mental State Examination (MMSE) saranno condotti per determinare l'effetto e l'efficacia preliminare del farmaco sulla cognizione.
Proiezione e settimana 11
Grado di invalidità
Lasso di tempo: Proiezione e settimana 11
L'Alzheimer's Disease Cooperative Study - Activities of Daily Living (ADCS-ADL) sarà condotto per determinare l'effetto e l'efficacia preliminare del farmaco sul grado di disabilità.
Proiezione e settimana 11
Comportamento
Lasso di tempo: Proiezione e settimana 11
La Geriatric Depression Scale (GDS) sarà condotta per determinare l'effetto e l'efficacia preliminare del farmaco sul comportamento.
Proiezione e settimana 11
Numero di partecipanti con eventi avversi come misura di sicurezza e tollerabilità della somministrazione estesa di TPI-287
Lasso di tempo: fino a 20 settimane dopo la somministrazione iniziale
Ai partecipanti che completano con successo la fase controllata con placebo verrà offerta la possibilità di accedere a una fase di estensione in aperto comprendente 3 infusioni aggiuntive di TPI-287, somministrate una volta ogni 3 settimane per 6 settimane. I partecipanti saranno monitorati per eventi avversi per determinare la sicurezza e la tollerabilità del farmaco.
fino a 20 settimane dopo la somministrazione iniziale

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

University of California, San Francisco

Investigatori

  • Investigatore principale: Adam L Boxer, M.D., Ph.D., University of California, San Francisco

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio

1 novembre 2013

Completamento primario (Effettivo)

1 settembre 2019

Completamento dello studio (Effettivo)

1 settembre 2019

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

14 ottobre 2013

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

16 ottobre 2013

Primo Inserito (Stima)

21 ottobre 2013

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

14 aprile 2020

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

13 aprile 2020

Ultimo verificato

1 aprile 2020

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • TPI287-AD-001

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

Prove cliniche su TPI-287 2 mg/m2

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